Hårcellsleukemi

Sammanfattning

Hårcellsleukemi är en ovanlig, indolent B-cellsmalignitet som utgår från en mogen B-cell och infiltrerar benmärg, mjälte och lever. Namnet kommer av cellernas karakteristiska cytoplasmatiska utskott, som ger dem ett håraktigt utseende i mikroskop. Sjukdomen står för omkring två procent av alla leukemier, drabbar framför allt medelålders män och har en median ålder vid diagnos kring 55 till 60 år med en tydlig manlig övervikt.

Den kliniska bilden domineras av pancytopeni och splenomegali. Patienten söker typiskt för trötthet, återkommande infektioner, blödningsbenägenhet eller bukobehag av en förstorad mjälte. Ett kliniskt särdrag är den uttalade monocytopenin, som bidrar till en påfallande känslighet för intracellulära patogener och atypiska mykobakterier. Perifer lymfkörtelförstoring är däremot ovanlig och talar snarare för en annan diagnos. En betydande andel upptäcks numera incidentellt vid blodprovstagning av annan anledning.

Diagnosen ställs på immunfenotypning av blod eller benmärg. Hårcellerna uttrycker de klassiska B-cellsmarkörerna tillsammans med CD11c, CD25, CD103 och CD123, en kombination som är närmast patognomon. Benmärgsaspiration ger ofta torrtapp på grund av retikulinfibros, varför benmärgsbiopsi är obligatorisk. Immunhistokemi med annexin A1 och antikropp mot BRAF V600E stärker diagnosen.

Den molekylära grunden är i över 95 procent av fallen en aktiverande punktmutation i BRAF, V600E, som ger konstitutiv signalering genom MAP-kinasvägen. Fyndet är av central diagnostisk betydelse, eftersom det skiljer klassisk hårcellsleukemi från hårcellsleukemivariant och från andra mjältlokaliserade B-cellslymfom, och av terapeutisk betydelse eftersom BRAF-hämmare är verksamma.

Alla patienter behöver inte behandlas. Vid asymtomatisk sjukdom utan cytopenier eller symtomgivande splenomegali är observation rätt strategi. Vid behandlingsindikation är purinanalog, i praktiken kladribin, förstahandsval och ger komplett remission hos den stora majoriteten. Tillägg av rituximab samtidigt med kladribin ökar andelen patienter som blir fria från mätbar kvarvarande sjukdom dramatiskt. Vid recidiv och refraktär sjukdom finns BRAF-hämmare i kombination med rituximab, CD22-riktad immuntoxinbehandling och BTK-hämmare.

Prognosen är i dag god med en förväntad livslängd som närmar sig befolkningens. Sjukdomen betraktas dock inte som botbar i sedvanlig mening; recidiv förekommer även efter många år, och behandlingen kan upprepas. Långtidsuppföljningen ska omfatta uppmärksamhet på infektioner och på en förhöjd risk för sekundära maligniteter.

Bakgrund och epidemiologi

Förekomst

Hårcellsleukemi är ovanlig. Incidensen ligger i storleksordningen tre fall per miljon invånare och år, vilket för svenska förhållanden motsvarar ett fåtal nya fall per region och år. Sjukdomen svarar för omkring två procent av alla lymfoida leukemier.

Den demografiska profilen är påfallande konstant mellan olika material: median ålder omkring 55 till 60 år, kraftig manlig dominans med en könskvot omkring fyra till ett, och sällsynt förekomst före 30 års ålder. I en fransk kohort med 279 patienter och tio års uppföljning bekräftades denna profil, liksom att en betydande andel av patienterna diagnosticeras utan symtom.

Etiologi och riskfaktorer

Orsaken är okänd i det enskilda fallet. Epidemiologiskt har associationer beskrivits med exponering för joniserande strålning, bekämpningsmedel och organiska lösningsmedel samt med arbete inom jordbruk, men bevisläget är svagt och sambanden är inte kausalt fastställda. Familjär förekomst är rapporterad men mycket ovanlig och har i vissa fall kopplats till gemensamma HLA-haplotyper.

Molekylär patogenes

Upptäckten att BRAF V600E förekommer i praktiskt taget alla fall av klassisk hårcellsleukemi förändrade förståelsen av sjukdomen i grunden. Mutationen ger ett aminosyrautbyte i kinasdomänen som låser BRAF i aktivt läge. Konsekvensen är konstitutiv signalering nedströms via MEK och ERK, oberoende av yttre stimuli, vilket driver överlevnad och proliferation samt bidrar till hårcellernas karakteristiska morfologi och till deras interaktion med benmärgsstromat.

Mutationen är en tidig och sannolikt sjukdomsinitierande händelse, vilket bekräftas av att den kan påvisas i hematopoetiska stamceller hos drabbade patienter. Sekundära händelser som mutationer i KDM6A, CDKN1B och andra epigenetiska regulatorer tillkommer och kan bidra till progression och behandlingsresistens.

Den fibrotiska benmärgen är en direkt följd av hårcellernas produktion av fibronektin och av cytokiner som stimulerar retikulinfibros. Detta förklarar den kliniskt så karakteristiska torrtappen vid aspirationsförsök.

Monocytopenin, som är närmast obligatorisk, tros bero både på undanträngning och på en differentieringsblockad i monocytlinjen. Den är kliniskt betydelsefull eftersom monocyter och makrofager är centrala i försvaret mot intracellulära patogener.

Behandlingens historiska utveckling

Hårcellsleukemi är ett av de tydligaste exemplen i hematologin på hur en sjukdom med usel prognos successivt förvandlats till ett kroniskt och väl kontrollerbart tillstånd. Förloppet är värt att känna till eftersom det förklarar varför äldre litteratur och äldre patienters sjukhistorier ser ut som de gör.

Under 1970-talet var splenektomi den enda meningsfulla åtgärden. Ingreppet korrigerade cytopenierna hos många genom att avlägsna sekvestreringen, men påverkade inte benmärgssjukdomen, och medianöverlevnaden låg kring fyra till fem år. Under 1980-talet introducerades interferon alfa, som var det första systemiskt verksamma läkemedlet och som gav partiella remissioner hos en majoritet men kompletta remissioner endast undantagsvis.

Genombrottet kom med purinanalogerna i slutet av 1980-talet. Pentostatin och därefter kladribin gav för första gången kompletta remissioner hos den stora majoriteten efter en enda behandlingsomgång, och överlevnaden förändrades i grunden. Denna behandling har därefter varit standard i över tre decennier utan att någon annan strategi kunnat ersätta den i första linjen.

Nästa steg var förståelsen av den molekylära grunden. Identifieringen av BRAF V600E som en genomgående avvikelse gav både en diagnostisk markör och en direkt terapeutisk angreppspunkt, och ledde inom några år till kliniskt tillgängliga BRAF-hämmare. Parallellt utvecklades riktad immunterapi mot CD20, CD22 och CD25 samt hämning av B-cellsreceptorsignaleringen. Behandlingsarsenalen i dag omfattar därför både kemoterapi, antikroppsbaserad terapi, immuntoxin och små molekyler med olika angreppspunkter, vilket i praktiken innebär att de flesta patienter kan behandlas genom flera linjer under decennier.

Klassifikation och avgränsning

Klassisk hårcellsleukemi ska hållas isär från flera besläktade tillstånd som tidigare grupperats tillsammans.

I aktuella klassifikationssystem har hårcellsleukemivarianten flyttats bort från hårcellsleukemi och förs numera till gruppen mjältlokaliserade B-cellslymfom med framträdande nukleoler. Den terminologiska förändringen speglar en verklig biologisk skillnad och har direkta terapeutiska konsekvenser, eftersom varianten svarar sämre på purinanalog i monoterapi och saknar den terapeutiska angreppspunkt som BRAF-mutationen utgör.

Klinisk bild

Presentation

Debuten är smygande. Symtomen är ospecifika och har ofta funnits i månader innan patienten söker.

Symtom av cytopenier:

• Trötthet, dyspné vid ansträngning och blekhet av anemi
• Återkommande, ovanliga eller svårläkta infektioner av neutropeni och monocytopeni
• Blåmärken, petekier och slemhinneblödning av trombocytopeni

Symtom av organinfiltration:

• Bukobehag, tidig mättnadskänsla och smärta under vänster revbensbåge av splenomegali
• Mjältinfarkt eller, i sällsynta fall, mjältruptur
• Hepatomegali, vanligen asymtomatisk

Allmänsymtom:

• Viktnedgång, nattsvettningar och feber utan påvisad infektion

Perifer lymfkörtelförstoring förekommer hos en minoritet och är oftast diskret. Uttalad lymfadenopati talar starkt emot diagnosen och bör leda till att andra lymfoproliferativa sjukdomar övervägs.

Hudmanifestationer förekommer och kan vara antingen specifika leukemiska infiltrat eller, betydligt oftare, ospecifika reaktioner som vaskulit, erythema nodosum, pyoderma gangrenosum och läkemedelsutlösta utslag. Vaskulit och andra autoimmuna fenomen kan föregå diagnosen.

Skelettengagemang med litiska förändringar, framför allt i proximala femur, är sällsynt men beskrivet och kan ge svår smärta.

Splenomegali

Mjältförstoring är det mest konsekventa kliniska fyndet och förekommer hos en majoritet vid diagnos, ofta uttalad. Mekanismen är infiltration av hårceller i mjältens röda pulpa, till skillnad från marginalzonslymfomen som primärt engagerar den vita pulpan. Följden är en kombination av utrymmeskrävande infiltration och hypersplenism med sekvestrering av blodkroppar, vilket förstärker den cytopeni som benmärgssvikten redan orsakat.

Kliniskt ger detta tidig mättnadskänsla, tryck och smärta under vänster revbensbåge och ibland utstrålande smärta mot vänster skuldra vid mjältinfarkt. Palpationsfyndet ska dokumenteras med avstånd under revbensbågen och kompletteras med ultraljudsmätning, eftersom regress av mjältstorleken är ett av de mått som används vid responsbedömning.

Att splenomegalin är den huvudsakliga orsaken till cytopenin hos vissa patienter, medan benmärgsinfiltrationen dominerar hos andra, förklarar den historiska rollen för splenektomi och varför ingreppet fortfarande kan ha en plats hos den ovanliga patient som har massiv mjältförstoring med begränsad benmärgsinfiltration.

Infektionsbenägenhet

Infektionsbilden är delvis annorlunda än vid andra leukemier och förklaras av kombinationen neutropeni, monocytopeni och nedsatt cellmedierad immunitet. Utöver vanliga bakteriella infektioner ses en överrepresentation av:

• Atypiska mykobakterier, framför allt Mycobacterium kansasii
• Tuberkulos
• Invasiva svampinfektioner, inklusive aspergillos och kryptokockos
• Pneumocystis jirovecii
• Listeria och Legionella
• Toxoplasmos
• Herpesvirusreaktivering

Denna sårbarhet består och fördjupas under purinanalogbehandling, som ger långvarig T-cellsdepletion. Feber hos en patient med hårcellsleukemi ska därför alltid utredas brett och tidigt, och en kvarstående feber utan uppenbart fokus motiverar aktiv jakt på atypisk infektion.

Typiska laboratoriefynd

Kombinationen pancytopeni, monocytopeni, splenomegali utan lymfadenopati och torrtapp vid aspiration är så karakteristisk att den bör leda direkt till flödescytometri på perifert blod.

Differentialdiagnoser

Den viktigaste praktiska poängen är att en pancytopeni med torrtapp vid benmärgsaspiration i alltför många fall först tolkas som aplastisk anemi eller myelofibros. Flödescytometri på perifert blod, som ofta innehåller ett litet men detekterbart antal hårceller även vid låg leukocytnivå, är en snabb väg till rätt diagnos.

Utredning

Blodstatus och morfologi

Blodstatus visar typiskt pancytopeni. Anemi och trombocytopeni är vanliga, neutropeni likaså, och monocytopeni är ett nästan konstant fynd som är starkt vägledande. Leukocytantalet är oftast lågt eller normalt; leukocytos förekommer men bör väcka misstanke om variantsjukdom.

I blodutstryk ses hårceller som medelstora lymfoida celler med rikligt, blekt cytoplasma och oregelbundna, håraktiga cytoplasmatiska utskott samt en oval eller njurformad kärna utan framträdande nukleol. Cellerna kan vara mycket få och lätta att förbise vid rutingranskning.

Den historiska cytokemiska markören, tartratresistent syrafosfatas, har i praktiken ersatts av flödescytometri och immunhistokemi.

Immunfenotypning

Flödescytometri är hörnstenen i diagnostiken och kan utföras på perifert blod, vilket är en fördel givet torrtappsproblemet.

Typisk profil:

Ett skårningssystem baserat på CD11c, CD25, CD103 och CD123 används i praktiken; uttryck av samtliga fyra talar starkt för klassisk sjukdom, medan avsaknad av CD25 och CD123 pekar mot variant.

Uttrycket av CD20, CD22 och CD25 har direkt terapeutisk betydelse eftersom det utgör målstruktur för rituximab, för CD22-riktat immuntoxin respektive för äldre CD25-riktade konstruktioner.

Benmärgsundersökning

Aspiration ger ofta torrtapp. Benmärgsbiopsi är därför obligatorisk. Biopsin visar en diffus eller interstitiell infiltration av celler med rikligt cytoplasma som ligger glest med tydliga cellgränser, vilket ger den beskrivna bilden av spegelägg. Retikulinfärgning visar ökad fibros. Immunhistokemi med CD20, DBA.44, annexin A1, CD25 och antikropp riktad mot BRAF V600E-proteinet bekräftar diagnosen och möjliggör bedömning av infiltrationsgraden.

Molekylär diagnostik

Analys av BRAF V600E utförs på benmärg eller blod med allelspecifik PCR, sekvensering eller droplet digital PCR. Metodens känslighet är väsentlig eftersom hårcellsandelen kan vara låg. Fyndet av mutationen bekräftar klassisk sjukdom.

Frånvaro av BRAF V600E hos en patient med i övrigt typisk bild ska föranleda vidare utredning. Två situationer förekommer: hårcellsleukemi med IGHV4-34-omlagring, som är BRAF-vildtyp och har sämre prognos, och hårcellsleukemivariant, där MAP2K1-mutationer i stället är vanliga. Sekvensering av IGHV rekommenderas därför vid BRAF-negativ sjukdom.

Bilddiagnostik och övrig utredning

Ultraljud eller datortomografi av buken dokumenterar mjältstorlek och eventuell lever- och lymfkörtelförstoring. Rutinmässig datortomografi av hela kroppen behövs inte vid typisk presentation.

Inför behandling kompletteras med:

• Virusserologi för hepatit B och C samt HIV, eftersom rituximab och purinanaloger kan reaktivera hepatit B
• Bedömning av latent tuberkulos vid epidemiologisk misstanke
• Njur- och leverfunktion
• Bedömning av infektionsstatus; pågående aktiv infektion ska om möjligt behandlas innan myelosuppressiv terapi inleds

Bedömning av mätbar kvarvarande sjukdom

Mätbar kvarvarande sjukdom, MRD, bedöms med immunhistokemi på benmärgsbiopsi och med känslig flödescytometri på blod och benmärg. MRD-negativitet efter behandling är kopplad till längre remissionsduration, och sambandet är tillräckligt starkt för att MRD-status numera används som effektmått i studier. Rutinmässig MRD-styrd behandling utanför studier är däremot ännu inte etablerad praxis.

Behandling

Behandlingsindikation

Diagnos innebär inte automatiskt behandling. Uppskattningsvis omkring en tiondel av patienterna behöver aldrig behandling, och asymtomatiska patienter utan cytopenier kan följas med kontroller.

Behandling inleds vid någon av följande:

Förstahandsbehandling

Purinanalog är standard och har varit det i över tre decennier. Kladribin ges vanligen som en enda kur, antingen som kontinuerlig infusion under sju dygn, som daglig kort infusion under fem dygn eller subkutant. Pentostatin är ett likvärdigt alternativ som ges var eller varannan vecka under flera månader och som i praktiken används mer sällan.

Med kladribin i monoterapi uppnås komplett remission hos omkring 80 till 90 procent av patienterna. Svaret är dock ofta inte molekylärt komplett; mätbar kvarvarande sjukdom finns kvar hos flertalet och är grunden för de recidiv som inträffar efter år till decennier.

Tillägg av rituximab har förändrat detta. I en randomiserad studie jämfördes kladribin med samtidigt rituximab mot kladribin följt av fördröjt rituximab som gavs först vid påvisad kvarvarande sjukdom, hos 68 tidigare obehandlade patienter. Vid sex månader var andelen komplett remission 100 mot 88 procent, medan andelen MRD-fri komplett remission var 97 mot 24 procent till den samtidiga kombinationens fördel. Efter en medianuppföljning på 96 månader var 94 procent i kombinationsarmen fortfarande MRD-fria mot 12 procent i monoterapiarmen. Priset var en kortvarig men uttalad trombocytopeni med transfusionsbehov men utan blödningar, samtidigt som neutrofil- och trombocytnivåerna fyra veckor efter behandling var högre i kombinationsarmen. Sekventiell kladribin följt av rituximab har också visat goda långtidsresultat i observationella material.

Praktiska aspekter under och efter purinanalogbehandling:

• Uttalad och långvarig lymfopeni med CD4-celler under 0,2 x 10^9/l i månader till år
• Profylax mot Pneumocystis jirovecii och mot herpesvirus under och efter behandlingen enligt lokala rutiner
• Bestrålade blodprodukter för att undvika transfusionsassocierad graft-versus-host-sjukdom
• Neutrofilnadir efter en till två veckor, med risk för febril neutropeni
• Kontroll av responsen tidigast efter fyra till sex månader, eftersom svaret utvecklas långsamt

Behandling vid recidiv och refraktär sjukdom

Vid recidiv efter mer än två års remission kan purinanalogbehandling upprepas, ofta med rituximab som tillägg. Vid kortare remission, vid otillräckligt svar eller vid tredje recidiv väljs i stället en annan verkningsmekanism.

BRAF-hämmare. Vemurafenib i monoterapi ger snabb respons hos omkring 90 procent, men remissionerna är ytliga och kortvariga med en median recidivfri överlevnad kring nio månader efter avslutad behandling. Kombination med rituximab förändrar detta markant. I en fas 2-studie med 30 patienter med refraktär eller recidiverande sjukdom, som i median genomgått tre tidigare behandlingslinjer, uppnådde 87 procent komplett remission. Samtliga patienter som var refraktära mot kemoterapi eller rituximab och samtliga som tidigare behandlats med BRAF-hämmare svarade. Trombocytopenin normaliserades efter i median två veckor och neutropenin efter fyra veckor. Bland dem som uppnådde komplett remission blev 65 procent MRD-negativa, och den progressionsfria överlevnaden var 78 procent efter en medianuppföljning på 37 månader. Behandlingen är kort, kemoterapifri och saknar myelotoxicitet, vilket gör den särskilt användbar hos patienter med djup cytopeni eller pågående infektion.

Kombinationen BRAF-hämmare och MEK-hämmare, dabrafenib med trametinib, har också dokumenterad effekt vid BRAF V600E-muterad hårcellsleukemi och har utvärderats inom ramen för studier av sällsynta BRAF-muterade tumörer.

CD22-riktat immuntoxin. Moxetumomab pasudotox är ett rekombinant immuntoxin riktat mot CD22. I den pivotala multicenterstudien av 80 patienter som genomgått minst två tidigare systemiska behandlingar, varav minst en purinanalog, var andelen varaktig komplett remission 30 procent, andelen komplett remission 41 procent och den objektiva responsfrekvensen 75 procent. Av dem som uppnådde komplett remission var 85 procent MRD-negativa vid immunhistokemi. De behandlingsrelaterade allvarliga biverkningarna hemolytiskt uremiskt syndrom, hos 7,5 procent, och kapillärläckagesyndrom, hos 5 procent, var reversibla och hanterbara med understödjande behandling och utsättning. Preparatets tillgänglighet varierar mellan länder.

BTK-hämmare. Ibrutinib har utvärderats i en fas 2-studie som omfattade både klassisk sjukdom och variant. Responsfrekvenserna var måttliga och kompletta remissioner ovanliga, men sjukdomskontrollen var långvarig hos en betydande andel, vilket gör preparatet till ett alternativ vid tungt förbehandlad sjukdom och särskilt vid variantsjukdom.

Övriga alternativ. Interferon alfa har historiskt intresse och kan fortfarande övervägas vid graviditet eller vid uttalad infektionsproblematik där myelosuppression måste undvikas. Splenektomi, som var standardbehandling före purinanalogernas tid, har numera en mycket smal indikation men kan övervägas vid massiv splenomegali med begränsad benmärgsinfiltration, vid mjältruptur eller under graviditet.

Understödjande behandling

Understödjande åtgärder är minst lika viktiga som den sjukdomsspecifika behandlingen, särskilt under de första månaderna efter purinanalog.

• Infektionsprofylax mot Pneumocystis jirovecii med trimetoprim-sulfametoxazol och mot herpesvirus med aciklovir, under och efter behandlingen så länge CD4-nivån är låg
• Bestrålade blodprodukter vid transfusionsbehov, för att förhindra transfusionsassocierad graft-versus-host-sjukdom efter purinanalog
• Tillväxtfaktorstöd med granulocytkolonistimulerande faktor vid uttalad neutropeni, dock utan dokumenterad effekt på överlevnaden
• Hepatit B-screening och profylax inför rituximab, eftersom reaktivering kan bli fulminant
• Vaccination enligt rekommendationer för immunsupprimerade, planerad så att den inte sammanfaller med rituximabbehandling
• Tydlig information till patienten om att söka tidigt vid feber, samt om att den nedsatta infektionsförsvaret består under lång tid efter avslutad behandling

Responskriterier

Behandlingssvaret bedöms med hematologiska värden, mjältstorlek och benmärgsstatus.

Den viktigaste praktiska poängen är att svaret utvecklas långsamt. En tidig utvärdering riskerar att felaktigt klassificera en patient som behandlingssvikt när återhämtningen bara ännu inte hunnit ske. Hematologisk normalisering tar vanligen två till fyra månader och benmärgens morfologiska normalisering ännu längre.

Hårcellsleukemivariant

Variantsjukdomen svarar dåligt på purinanalog i monoterapi och ska primärt behandlas med kombinationen purinanalog och rituximab. BRAF-hämmare är verkningslösa eftersom BRAF V600E saknas. Vid recidiv är BTK-hämmare och CD22-riktad behandling aktuella alternativ. Responserna är genomgående mindre varaktiga än vid klassisk sjukdom.

Särskilda situationer

Aktiv infektion vid diagnos. Myelosuppressiv behandling bör om möjligt skjutas upp tills infektionen är under kontroll. BRAF-hämmare är i denna situation ett attraktivt alternativ eftersom cytopenierna korrigeras utan tillägg av myelotoxicitet.

Graviditet. Purinanaloger är kontraindicerade. Interferon alfa och, i utvalda fall, splenektomi under andra trimestern är de alternativ som finns beskrivna.

Sköra och äldre patienter. Dosreducerad purinanalog eller kemoterapifria alternativ övervägs, och behandlingsindikationen ska prövas noga eftersom sjukdomen i sig kan vara stabil under lång tid.

Val mellan behandlingsalternativ

Beslutet i den enskilda situationen styrs av tid sedan föregående behandling, cytopeniernas djup, infektionsläge och tillgänglighet.

Inklusion i klinisk studie bör alltid övervägas vid recidiverande sjukdom, eftersom antalet patienter är litet och den kliniska utvecklingen sker snabbt.

Komplikationer

Infektioner är den dominerande komplikationen och den vanligaste dödsorsaken i den obehandlade eller nydiagnosticerade fasen. Risken kvarstår under lång tid efter purinanalogbehandling till följd av T-cellsdepletion.

Benmärgssvikt med transfusionsberoende och blödningsrisk är den direkta följden av obehandlad sjukdom.

Behandlingsrelaterad toxicitet omfattar långvarig lymfopeni och neutropeni efter purinanalog, infusionsreaktioner och hepatit B-reaktivering vid rituximab, artralgi, hudtoxicitet inklusive kutana skivepitelcancrar samt QT-förlängning vid BRAF-hämmare, samt hemolytiskt uremiskt syndrom och kapillärläckagesyndrom vid CD22-riktat immuntoxin.

Autoimmuna manifestationer som vaskulit, artrit och erythema nodosum förekommer, ibland som debutsymtom.

Sekundära maligniteter. En förhöjd incidens av andra maligniteter har rapporterats i flera kohorter, framför allt hudcancer, prostatacancer och andra lymfoida sjukdomar. Om detta beror på sjukdomen i sig, på behandlingen eller på en gemensam bakomliggande predisposition är inte klarlagt, men fyndet motiverar uppmärksamhet vid uppföljning och sedvanlig deltagande i nationella screeningprogram.

Mjältruptur och mjältinfarkt är sällsynta men allvarliga komplikationer vid uttalad splenomegali.

Prognos och uppföljning

Överlevnad

Prognosen är i dag god. I material med patienter behandlade med purinanaloger närmar sig överlevnaden befolkningens, även om en viss överdödlighet kvarstår. I en fransk kohort med tio års uppföljning var långtidsöverlevnaden hög, med recidiv som det dominerande kliniska problemet snarare än sjukdomsspecifik död.

Recidiv inträffar hos en betydande andel. Efter kladribin i monoterapi återfaller uppskattningsvis en tredjedel till hälften inom tio till femton år. Varje ny behandling kan ge en ny remission, men remissionerna tenderar att bli kortare vid upprepade linjer, vilket är ett av huvudargumenten för att sträva efter en djup, MRD-negativ remission redan i första linjen.

Prognostiska faktorer

Uppföljning

Vid asymtomatisk sjukdom utan behandlingsindikation kontrolleras patienten med blodstatus och klinisk bedömning var tredje till sjätte månad initialt, därefter glesare om bilden är stabil.

Efter behandling görs responsbedömning tidigast efter fyra till sex månader, eftersom hematologisk återhämtning och regress av benmärgsinfiltrationen tar tid. Benmärgsbiopsi vid responsbedömning är motiverad när resultatet påverkar den fortsatta planeringen.

Långtidsuppföljningen omfattar:

• Blodstatus med differentialräkning för att fånga recidiv, initialt två till fyra gånger per år
• Klinisk bedömning av mjältstorlek och allmäntillstånd
• Låg tröskel för infektionsutredning, med särskild uppmärksamhet på atypiska mykobakterier och opportunistiska agens under de första åren efter purinanalog
• Hudkontroll, särskilt efter behandling med BRAF-hämmare
• Deltagande i nationella screeningprogram för cancer
• Vaccination enligt rekommendationer för immunsupprimerade, med beaktande av att svaret på vaccination kan vara nedsatt under och efter rituximabbehandling

Ett stigande antal hårceller i blod eller stigande infiltrationsgrad i benmärgen utan cytopenier eller symtom är inte i sig en behandlingsindikation. Beslutet att behandla på nytt vilar på samma kriterier som vid första behandlingstillfället.

Praktiska fallgropar

Några återkommande misstag är värda att peka ut särskilt.

Torrtapp tolkas som aplastisk anemi eller myelofibros. När aspiratet inte ger material stannar utredningen ibland upp. Lösningen är enkel: skicka perifert blod för flödescytometri och beställ benmärgsbiopsi med immunhistokemi, inte ytterligare aspirationsförsök.

Monocytopenin förbises. Differentialräkningen granskas ofta bara för neutrofiler och lymfocyter. En påfallande låg monocytnivå hos en patient med cytopeni och splenomegali är ett av de mest specifika fynden vid sjukdomen.

Kortison ges före diagnostiskt material säkrats. Vid utredning av oklar cytopeni och splenomegali kan glukokortikoid ges på misstanke om immunologiskt tillstånd. Det försvårar den efterföljande diagnostiken utan att gagna patienten.

För tidig responsbedömning. Ett benmärgsprov två månader efter kladribin visar regelmässigt kvarvarande infiltration och riskerar att leda till onödigt terapibyte.

Feber tolkas som enkel bakteriell infektion. Med tanke på överrepresentationen av atypiska mykobakterier, svamp och opportunistiska agens ska en kvarstående feber utan snabb respons på empirisk antibiotika utredas med odlingar för mykobakterier och svamp samt radiologi.

Patienten avslutas från uppföljning efter lång remission. Recidiv kan komma efter tio till femton år. En långtidsöverlevare med normala värden behöver fortsatt glesa men fortlöpande kontroller, både för recidivövervakning och för uppmärksamhet på sekundära maligniteter.

Källor

1. Zent CS m.fl. Updated consensus guidelines for the diagnosis and management of patients with HCL and HCL variant. Blood 2026. PMID: 41980020
2. Falini B, Tiacci E. Hairy-Cell Leukemia. New England Journal of Medicine 2024. PMID: 39383460
3. Chihara D m.fl. Randomized Phase II Study of First-Line Cladribine With Concurrent or Delayed Rituximab in Patients With Hairy Cell Leukemia. Journal of Clinical Oncology 2020. PMID: 32109194
4. Tiacci E m.fl. Vemurafenib plus Rituximab in Refractory or Relapsed Hairy-Cell Leukemia. New England Journal of Medicine 2021. PMID: 33979489
5. Tiacci E m.fl. Targeting Mutant BRAF in Relapsed or Refractory Hairy-Cell Leukemia. New England Journal of Medicine 2015. PMID: 26352686
6. Falini B m.fl. How I treat refractory/relapsed hairy cell leukemia with BRAF inhibitors. Blood 2022. PMID: 35143639
7. Kreitman RJ m.fl. Moxetumomab pasudotox in relapsed/refractory hairy cell leukemia. Leukemia 2018. PMID: 30030507
8. Kreitman RJ m.fl. Moxetumomab pasudotox in heavily pre-treated patients with relapsed/refractory hairy cell leukemia: long-term follow-up from the pivotal trial. Journal of Hematology and Oncology 2021. PMID: 33627164
9. Rogers KA m.fl. Phase 2 study of ibrutinib in classic and variant hairy cell leukemia. Blood 2021. PMID: 33754642
10. Paillassa J m.fl. Analysis of a cohort of 279 patients with hairy-cell leukemia (HCL): 10 years of follow-up. Blood Cancer Journal 2020. PMID: 32461544
11. Madanat YF m.fl. Long-Term Outcomes of Hairy Cell Leukemia Treated With Purine Analogs: A Comparison With the General Population. Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia 2017. PMID: 28778620
12. Troussard X, Maitre E. Untangling hairy cell leukaemia (HCL) variant and other HCL-like disorders: Diagnosis and treatment. Journal of Cellular and Molecular Medicine 2024. PMID: 38095234
13. Naresh KN. Understanding splenic B-cell lymphoma/leukaemia with prominent nucleoli: Diagnosis, underpinnings for disease classification and future directions. British Journal of Haematology 2024. PMID: 39253895
14. Tiacci E m.fl. Genomics of Hairy Cell Leukemia. Journal of Clinical Oncology 2017. PMID: 28297625
15. Falini B m.fl. BRAF V600E mutation in hairy cell leukemia: from bench to bedside. Blood 2016. PMID: 27554081
16. Falini B, Tiacci E. New treatment options in hairy cell leukemia with focus on BRAF inhibitors. Hematological Oncology 2019. PMID: 31187521
17. Subbiah V m.fl. Dabrafenib plus trametinib in BRAF V600E-mutated rare cancers: the phase 2 ROAR trial. Nature Medicine 2023. PMID: 37059834
18. Marvin-Peek J m.fl. Long-term results of the sequential combination of cladribine and rituximab in hairy cell leukemia. Leukemia and Lymphoma 2024. PMID: 38749022
19. Mendez-Hernandez A m.fl. Hairy Cell Leukemia: Where Are We in 2023? Current Oncology Reports 2023. PMID: 37097545
20. Cross M, Dearden C. Hairy Cell Leukaemia. Current Oncology Reports 2020. PMID: 32297104
21. Kreitman RJ. Hairy cell leukemia: present and future directions. Leukemia and Lymphoma 2019. PMID: 31068044
22. Chihara D, Kreitman RJ. Treatment of hairy cell leukemia. Expert Review of Hematology 2020. PMID: 32893700
23. Ramos Perez J, Ravandi-Kashani F. The pharmacological management of hairy cell leukemia. Expert Opinion on Pharmacotherapy 2020. PMID: 32378970
24. Robak E m.fl. Skin changes in hairy cell leukemia. Annals of Hematology 2021. PMID: 33216198
25. Dhillon S. Moxetumomab Pasudotox: First Global Approval. Drugs 2018. PMID: 30357593