Amyotrofisk lateralskleros (ALS), motorneuronsjukdom

Sammanfattning

Amyotrofisk lateralskleros är en progressiv neurodegenerativ sjukdom som drabbar både det övre motorneuronet i motorkortex och det nedre motorneuronet i hjärnstammen och ryggmärgens framhorn. Kombinationen av centrala och perifera bortfall i samma kroppsregion är sjukdomens kliniska signatur och skiljer den från nästan alla andra tillstånd som ger tilltagande svaghet.

Insjuknandet är i regel smygande och asymmetriskt. Ungefär två tredjedelar av patienterna debuterar med svaghet i en extremitet, oftast i en hand eller i en fot, medan en knapp tredjedel debuterar bulbärt med sluddrigt tal och sväljningssvårigheter. En liten grupp debuterar med andningssvikt. Svagheten sprider sig därefter till angränsande kroppsregioner i ett mönster som följer den anatomiska närheten mellan motorneuronen.

Diagnosen är klinisk och stöds av neurofysiologisk undersökning. De moderna Gold Coast-kriterierna från 2020 kräver progressiv motorisk funktionsnedsättning, tecken till både övre och nedre motorneuronskada i minst en kroppsregion eller nedre motorneuronskada i minst två regioner, samt att andra sjukdomar uteslutits genom adekvat utredning. Kriterierna har högre känslighet än de äldre El Escorial-kriterierna och förkortar tiden till diagnos, vilket är kliniskt viktigt eftersom den genomsnittliga diagnostiska fördröjningen fortfarande är omkring ett år.

Sjukdomen är inte enbart en motorisk sjukdom. Ungefär hälften av patienterna har någon grad av kognitiv eller beteendemässig påverkan, och omkring en av åtta uppfyller kriterier för frontotemporal demens. Denna insikt har lett fram till begreppet ALS-frontotemporalt spektrumsyndrom och till att kognitiv screening numera ingår i basutredningen.

Behandlingen består av sjukdomsmodifierande läkemedel med blygsam effekt, symtomlindring och framför allt ett strukturerat multidisciplinärt omhändertagande. Riluzol är fortfarande grundpelaren i den sjukdomsmodifierande behandlingen och förlänger överlevnaden med i storleksordningen två till tre månader. Icke-invasiv ventilation förlänger överlevnaden och förbättrar livskvaliteten hos patienter utan uttalad bulbär påverkan, och är den enskilda åtgärd som har starkast stöd. För patienter med sjukdomsorsakande mutation i SOD1 finns numera en riktad antisensbehandling.

Prognosen är allvarlig. Medianöverlevnaden från symtomdebut är två till fyra år, men spridningen är stor och ungefär en av tio lever mer än tio år. Dödsorsaken är i regel andningssvikt. Palliativ vård, tidiga samtal om framtida behandlingsval och stöd till närstående är därför en integrerad del av vården från början och inte något som inleds först i livets slutskede.

Bakgrund och epidemiologi

Förekomst

Amyotrofisk lateralskleros har i europeiska populationer en incidens i storleksordningen två till tre fall per 100 000 invånare och år, och en prevalens omkring fem till nio per 100 000. Skillnaden mellan dessa siffror speglar den korta överlevnaden. En systematisk genomgång av global förekomst har visat att incidensen är högst i Europa och Nordamerika och lägre i delar av Asien, men att en betydande del av skillnaden sannolikt beror på olikheter i diagnostik, registrering och åldersstruktur.

Livstidsrisken att insjukna har uppskattats till ungefär en på 300 till 400. Sjukdomen är därmed betydligt vanligare som livstidsrisk än vad prevalenssiffrorna antyder.

Medianåldern vid insjuknande är omkring 60 till 65 år vid sporadisk sjukdom och cirka tio år lägre vid ärftlig sjukdom. Incidensen stiger med åldern upp till omkring 75 år och sjunker därefter, vilket delvis kan bero på underdiagnostik bland de allra äldsta. Män drabbas något oftare än kvinnor, med en kvot omkring 1,2 till 1,5 till 1, och skillnaden är mest uttalad vid spinal debut medan bulbär debut är relativt vanligare hos kvinnor.

Riskfaktorer

Etiologin är i huvudsak okänd och betraktas som multifaktoriell, med ett samspel mellan genetisk sårbarhet, åldrande och miljöfaktorer. Faktorer som förknippats med ökad risk i epidemiologiska studier är:

• hög ålder
• manligt kön
• ärftlighet för amyotrofisk lateralskleros eller frontotemporal demens
• rökning, den miljöfaktor med starkast och mest konsistent stöd
• yrkesmässig exponering för tungmetaller, bekämpningsmedel och lösningsmedel
• upprepat skalltrauma
• intensiv fysisk aktivitet på elitnivå, där sambandet är omdiskuterat och sannolikt delvis speglar omvänd kausalitet och gemensamma genetiska faktorer
• militärtjänstgöring

Sambanden är i regel svaga och bygger på observationsdata. Ingen enskild miljöfaktor förklarar mer än en liten del av sjukdomsbördan, och för den enskilde patienten finns sällan någon identifierbar orsak.

Genetik

Ungefär en av tio patienter har en förstagradssläkting med sjukdomen och betecknas som familjär. Gränsen mellan familjär och sporadisk sjukdom är dock oskarp, eftersom penetransen är ofullständig, familjeanamnesen ofta bristfällig och sjukdomsorsakande varianter påvisas även hos patienter utan känd hereditet.

De viktigaste generna är:

C9orf72-expansionen förenar amyotrofisk lateralskleros med frontotemporal demens och förklarar varför båda sjukdomarna kan förekomma i samma familj och hos samma individ. Expansionen påvisas också hos några procent av patienter utan känd hereditet.

Genetisk utredning bör erbjudas efter genetisk vägledning. Argumenten för att testa har stärkts sedan riktad behandling finns för SOD1-relaterad sjukdom, och testning har dessutom betydelse för prognosbedömning, för studiedeltagande och för närstående som kan önska prediktiv testning.

Patofysiologi

Motorneurondegeneration

Sjukdomen kännetecknas av förlust av de stora pyramidala Betz-cellerna i motorkortex och av de nedre motorneuronen i hjärnstammens motoriska kärnor och i ryggmärgens framhorn. Ögonmuskelkärnorna och Onufs kärna i sakralmärgen, som styr blås- och tarmsfinktrarna, är relativt förskonade, vilket förklarar varför ögonrörelser och kontinens ofta är bevarade långt in i förloppet och varför ögonstyrd kommunikationsteknik är användbar.

Förlusten av nedre motorneuron leder till denervering av muskelfibrer. Kvarvarande axoner bildar kollateraler och reinnerverar övergivna fibrer, vilket under en tid kompenserar för bortfallet och förklarar varför kliniska symtom uppträder först när en betydande del av motorneuronen redan gått förlorad. Reinnervationen ger de karakteristiska neurofysiologiska fynden med stora, långvariga och polyfasiska motorenhetspotentialer och nedsatt rekrytering.

Molekylär patologi

Hos nästan alla patienter påvisas cytoplasmatiska inklusioner av det felveckade och felaktigt lokaliserade proteinet TDP-43, som normalt finns i cellkärnan och deltar i RNA-metabolism. Undantaget är patienter med SOD1- och FUS-mutationer, som har annan inklusionspatologi. Förlusten av TDP-43 i kärnan och ansamlingen i cytoplasman ger både en förlust av normal funktion och en toxisk effekt.

Ytterligare mekanismer som anses bidra är störd RNA-metabolism, försämrad proteinnedbrytning via proteasom och autofagi, störd nukleocytoplasmatisk transport, mitokondriell dysfunktion, oxidativ stress, glutamatmedierad excitotoxicitet, axonal transportstörning och neuroinflammation med aktiverade mikroglia och astrocyter. Vid C9orf72-expansion tillkommer dessutom bildning av toxiska RNA-foci och av dipeptidrepetitionsproteiner.

Sjukdomen sprider sig anatomiskt i ett mönster som talar för utbredning mellan sammankopplade neuronpopulationer, vilket har lett till hypotesen om en prionliknande spridning av felveckat protein från cell till cell. Detta är dock fortfarande en hypotes.

Klinisk bild

Debutmönster

Ett genomgående drag är asymmetri vid debuten och en successiv spridning till angränsande regioner. Sensoriska symtom, blås- och tarmpåverkan samt ögonmuskelpares hör inte till bilden och ska leda till att diagnosen omprövas.

Fynd vid nedre motorneuronskada

• muskelsvaghet
• muskelatrofi
• fascikulationer, synliga muskelryckningar som inte ger rörelse över led
• muskelkramper, ofta ett tidigt och besvärande symtom
• hyporeflexi eller areflexi i drabbade segment
• i bulbär region: tungatrofi med fårad yta och fascikulationer, svag hosta, nasal röst

Fynd vid övre motorneuronskada

• spasticitet med ökad tonus
• stegrade reflexer, inklusive reflexer som utlöses i muskler som är atrofiska, vilket är ett särskilt starkt tecken
• positivt Babinskis tecken och Hoffmanns tecken
• utbredda reflexzoner och klonus
• i bulbär region: spastisk dysartri, stegrad masseterreflex, positiv snutreflex, tvångsgråt och tvångsskratt

Kombinationen av en atrofisk, svag muskel med stegrade reflexer i samma segment är patognomon för samtidig övre och nedre motorneuronskada och är det fynd som ska väcka misstanken.

Karakteristiska mönster

Vissa mönster är typiska och underlättar igenkänning:

• Delad hand, där tenarmuskulaturen och den första interosseala muskeln är påtagligt mer atrofiska än hypotenarmuskulaturen trots gemensam rotinnervation.
• Nackextensorsvaghet med huvudet som faller framåt.
• Bålsvaghet med framåtböjd hållning.
• Uttalad viktnedgång, som delvis beror på ökad energiomsättning och inte enbart på nedsatt födointag.

Kognitiv och beteendemässig påverkan

Ungefär hälften av patienterna har någon grad av kognitiv eller beteendemässig förändring, och omkring 10 till 15 procent uppfyller kriterier för beteendevarianten av frontotemporal demens. De reviderade diagnostiska kriterierna för det frontotemporala spektrumsyndromet vid amyotrofisk lateralskleros beskriver kategorierna kognitiv påverkan, beteendemässig påverkan, kombinerad påverkan och fullt utvecklad demens.

De vanligaste förändringarna är nedsatt verbalt flöde, exekutiv svikt, apati, minskad empati, stereotypa beteenden och förändrade matvanor. Apati misstolkas ofta som depression. Kognitiv och beteendemässig påverkan har praktisk betydelse eftersom den påverkar följsamhet till ventilationsbehandling, förmågan att fatta beslut om framtida vård och belastningen på närstående.

Tvångsgråt och tvångsskratt, det vill säga känslomässiga uttryck som inte motsvarar den upplevda känslan, är ett separat fenomen som beror på skada i banorna mellan frontalloben och hjärnstammen och ska inte förväxlas med depression.

Kliniska varianter

Dessa varianter betraktas i dag som delar av samma sjukdomsspektrum snarare än som separata sjukdomar. Många patienter som initialt uppfyller kriterierna för primär lateralskleros eller progressiv muskelatrofi utvecklar med tiden tecken till engagemang även av det andra motorneuronet.

Differentialdiagnoser

Felaktig diagnos förekommer i båda riktningarna. Studier av så kallade härmande tillstånd visar att en icke försumbar andel av patienter som remitteras med misstänkt motorneuronsjukdom har ett annat, ibland behandlingsbart, tillstånd.

Multifokal motorisk neuropati förtjänar särskild uppmärksamhet, eftersom tillståndet är behandlingsbart och den kliniska bilden med asymmetrisk distal svaghet i armarna kan vara mycket lik en tidig amyotrofisk lateralskleros. Frånvaro av övre motorneuronfynd och av bulbära symtom ska alltid leda till att diagnosen ifrågasätts och till att neurografi görs med noggrant sökande efter ledningsblock.

Diagnostik

Kriterier

De ursprungliga El Escorial-kriterierna, senare reviderade i Airlie House, delade in patienterna i kategorier från möjlig till definitiv sjukdom baserat på antalet kroppsregioner med tecken till övre och nedre motorneuronskada. Kriterierna utvecklades för att skapa homogena studiepopulationer och var aldrig avsedda som diagnostiskt verktyg i klinisk vardag. De visade sig ha låg känslighet tidigt i förloppet och bidrog till diagnostisk fördröjning.

Gold Coast-kriterierna, publicerade 2020, är avsevärt enklare och kräver tre saker:

1. Progressiv motorisk funktionsnedsättning, dokumenterad genom anamnes eller genom upprepade kliniska undersökningar, föregången av normal motorisk funktion.
2. Tecken till både övre och nedre motorneurondysfunktion i minst en kroppsregion, alternativt tecken till nedre motorneurondysfunktion i minst två kroppsregioner. Fynd från neurofysiologisk undersökning likställs med kliniska fynd av nedre motorneurondysfunktion.
3. Att andra sjukdomsprocesser har uteslutits genom relevant utredning.

Kroppsregionerna är bulbär, cervikal, torakal och lumbosakral. Jämförande studier har visat att Gold Coast-kriterierna har högre känslighet än de reviderade El Escorial-kriterierna utan att specificiteten försämras påtagligt, och att fler patienter kan diagnostiseras tidigare i förloppet. Kriterierna ställer samtidigt högre krav på att den uteslutande utredningen verkligen genomförs.

Neurofysiologisk undersökning

Elektromyografi är den viktigaste kompletterande undersökningen och används för att påvisa nedre motorneurondysfunktion i regioner där kliniska fynd saknas. Man söker efter:

• pågående denervering i form av fibrillationspotentialer och positiva skarpa vågor
• fascikulationspotentialer, som är särskilt talande när de förekommer tillsammans med tecken på kronisk reinnervation
• kronisk neurogen omorganisation med förstorade, långvariga och polyfasiska motorenhetspotentialer
• nedsatt rekrytering med hög urladdningsfrekvens

Undersökningen ska omfatta flera regioner, inklusive den torakala paraspinala muskulaturen och tungan, eftersom fynd där är svåra att förklara med annan orsak.

Neurografi görs för att utesluta neuropati och ledningsblock. Vid amyotrofisk lateralskleros är de sensoriska svaren normala och de motoriska amplituderna sänkta i drabbade nerver, medan ledningshastigheterna är relativt bevarade.

Bilddiagnostik och laboratorieprover

Magnetresonanstomografi görs för att utesluta strukturell orsak, i första hand cervikal myelopati, hjärnstamsprocess och multipla skleroslesioner. Undersökningen ska styras av den kliniska bilden, men vid bulbär debut undersöks hjärnan och vid spinal debut den relevanta nivån av ryggraden. Det finns ingen bilddiagnostisk metod som bekräftar diagnosen i klinisk rutin.

Laboratorieutredningen syftar till att utesluta behandlingsbara härmande tillstånd:

• Blodstatus, elektrolyter, kalcium, kreatinin, leverstatus, glukos
• Tyreoideaprover och paratyreoideahormon
• Kreatinkinas, som kan vara måttligt förhöjt vid amyotrofisk lateralskleros men kraftigt förhöjt vid myopati
• Vitamin B12, folat, koppar
• Serumelektrofores och immunfixation för att påvisa paraprotein
• Antikroppar mot GM1
• Serologi för borrelia, hiv och syfilis efter anamnes
• Sänka och C-reaktivt protein
• Angiotensinkonvertas vid sarkoidosmisstanke

Lumbalpunktion görs inte rutinmässigt men kan vara motiverad vid atypisk bild, för att utesluta inflammatorisk eller infektiös orsak.

Neurofilament lätt kedja i likvor och blod är förhöjt vid amyotrofisk lateralskleros och speglar axonal skada. Markören är inte specifik för sjukdomen men har visat sig ha värde både diagnostiskt, som stöd när differentialdiagnostiken mot härmande tillstånd är svår, och prognostiskt, där höga nivåer förknippas med snabbare progress. Den har dessutom fått en roll som effektmått i behandlingsstudier.

Kognitiv bedömning

Screening för kognitiv och beteendemässig påverkan bör ingå i basutredningen och upprepas under förloppet. Instrument som är utvecklade för att kunna användas trots motorisk och talrelaterad funktionsnedsättning är att föredra. Fynden dokumenteras och används i planeringen av vården, inte minst inför beslut om ventilationsbehandling och gastrostomi.

Att lämna beskedet

Diagnosbeskedet ska ges av en läkare med erfarenhet av sjukdomen, med tillräckligt avsatt tid, med närstående närvarande om patienten önskar, och med en planerad uppföljning inom kort. Information om prognos ska anpassas till vad patienten vill veta. Verktyg för strukturerad prognossamtal har utvecklats just för att ge stöd i denna svåra situation och betonar att man först efterfrågar vad patienten önskar veta, därefter ger informationen i små steg och kontinuerligt kontrollerar hur den tas emot.

Behandling

Multidisciplinärt omhändertagande

Vården bör ske vid ett ALS-team som samlar neurolog, sjuksköterska med särskilt ansvar, fysioterapeut, arbetsterapeut, logoped, dietist, kurator, lungmedicinsk kompetens och tillgång till palliativ vård. Observationsstudier talar för att vård vid multidisciplinärt team är förknippad med längre överlevnad och bättre livskvalitet än vård i allmän neurologisk mottagning, sannolikt genom tidigare insatt ventilationsstöd, bättre nutritionsomhändertagande och bättre samordning. Underlaget är observationellt, men rekommendationen är entydig i europeiska riktlinjer.

Uppföljning sker vanligen var tredje månad, tätare vid snabb progress eller vid nya problem.

Sjukdomsmodifierande läkemedel

Riluzol hämmar glutamatfrisättning och är det enda sjukdomsmodifierande läkemedel som är godkänt och etablerat i bred klinisk användning i Europa. En systematisk översikt av de randomiserade studierna visade en överlevnadsvinst i storleksordningen två till tre månader. Effekten är begränsad men reproducerbar. Doseringen är 50 milligram två gånger dagligen. Behandlingen kräver kontroll av leverprover, initialt varje månad under de första månaderna och därefter glesare. Vanliga biverkningar är trötthet, illamående och transaminasstegring. Preparatet finns även i beredningsform som kan ges via gastrostomi eller som munlöslig film när sväljningen försämrats.

Tofersen är en antisensoligonukleotid som ges intratekalt och som minskar produktionen av SOD1-protein. Den randomiserade studien nådde inte sitt primära effektmått avseende funktionsnedsättning efter 28 veckor, men visade en uttalad sänkning av SOD1-nivåerna i likvor och av neurofilament lätt kedja, och de öppna förlängningsdata som därefter presenterats talar för en klinisk effekt vid längre uppföljning. Behandlingen är godkänd för patienter med sjukdomsorsakande SOD1-variant och kräver upprepade intratekala injektioner samt handläggning vid specialiserad enhet. Detta är den första behandlingen vid amyotrofisk lateralskleros som riktar sig mot en specifik genetisk orsak och är ett viktigt argument för att erbjuda genetisk testning.

Edaravon är en fri radikalfångare som i en japansk randomiserad studie av en snävt definierad patientgrupp med tidig sjukdom och relativt bevarad funktion visade en mindre försämring av funktionspoängen över 24 veckor. Preparatet är godkänt i vissa länder men har inte godkänts av den europeiska läkemedelsmyndigheten, eftersom underlaget bedömts otillräckligt, framför allt vad gäller överförbarheten till en bredare patientgrupp och avsaknaden av påvisad effekt på överlevnad.

Kombinationen natriumfenylbutyrat och taurursodiol visade i en fas 2-studie och i dess uppföljning en effekt på funktionsnedsättning och överlevnad, men en efterföljande större fas 3-studie kunde inte bekräfta fynden, och preparatet drogs därefter tillbaka från marknaden. Förloppet är en påminnelse om att lovande resultat från mindre studier vid denna sjukdom ofta inte håller vid replikering.

Ett stort antal andra substanser har prövats utan att visa effekt. Cellbaserade terapier har utvärderats i en systematisk översikt utan att något stöd för klinisk användning kunnat påvisas, och behandlingarna bör därför endast ges inom ramen för studier. Detsamma gäller högdos metylkobalamin, som i en japansk randomiserad studie visade effekt i en snävt selekterad grupp med tidig sjukdom men som saknar godkännande i Europa.

Andningsstöd

Andningssvikten är den viktigaste dödsorsaken och det område där behandlingen har störst effekt.

Andningsfunktionen ska följas systematiskt vid varje besök med:

• vital kapacitet, mätt både sittande och liggande, där ett fall i liggande talar för diafragmasvaghet
• maximalt inandningstryck genom näsan
• maximalt in- och utandningstryck
• pulsoximetri och vid behov nattlig registrering
• kapillär eller arteriell blodgas med koldioxidnivå
• symtom på nattlig hypoventilation, det vill säga morgonhuvudvärk, orolig sömn, mardrömmar, dagtrötthet, koncentrationssvårigheter och ortopné

Icke-invasiv ventilation erbjuds vid symtom på hypoventilation tillsammans med objektiva tecken på nedsatt andningsfunktion. En randomiserad kontrollerad studie visade att icke-invasiv ventilation förlängde överlevnaden och förbättrade livskvaliteten hos patienter med amyotrofisk lateralskleros, med den viktiga reservationen att överlevnadsvinsten framför allt sågs hos patienter utan uttalad bulbär påverkan, medan patienter med svår bulbär dysfunktion främst fick förbättrad sömnrelaterad livskvalitet. Fyndet har bekräftats i en systematisk översikt och ligger till grund för rekommendationerna i europeiska riktlinjer.

Behandlingen bör introduceras tidigt, med gott om tid för tillvänjning, val av mask och successiv upptrappning av användningstiden. Att vänta tills patienten är i manifest andningssvikt försämrar möjligheten att lyckas.

Sekretproblem hanteras med hostmaskin, manuellt assisterad hosta och vid segt slem med slemlösande behandling. Vid tunt saliv- och slemöverskott används i stället antikolinerg behandling.

Invasiv ventilation via trakeostomi förlänger överlevnaden ytterligare men innebär ett omfattande vårdbehov, risk för att patienten hamnar i ett tillstånd med nästan total förlamning och bevarad vakenhet, och en stor belastning på närstående. Beslutet ska föregås av upprepade samtal i god tid, innan en akut situation uppstår, och ska dokumenteras. En vanlig och undvikbar situation är att trakeostomi utförs akut vid en försämring utan att patientens egen inställning är känd.

Nutrition

Viktnedgång är vanligt och är en oberoende negativ prognostisk faktor. Orsakerna är flera: sväljningssvårigheter, svårigheter att föra maten till munnen, ökad energiåtgång i andningsarbetet, förhöjd basalmetabolism och minskad aptit.

Vikt och kroppsmasseindex ska registreras vid varje besök, och en oavsiktlig viktnedgång ska föranleda dietistkontakt. Åtgärder i tidigt skede är konsistensanpassad kost, energiberikning, näringsdrycker, ätstödjande hjälpmedel och logopedisk sväljbedömning.

Perkutan gastrostomi övervägs vid uttalad dysfagi, vid oavsiktlig viktnedgång, vid mycket långdragna måltider och vid upprepade aspirationer. Ingreppet bör göras innan andningsfunktionen försämrats påtagligt, eftersom både sedering och det ökade buktrycket vid ingreppet innebär risk hos en patient med låg vital kapacitet. Vid nedsatt andningsfunktion kan radiologiskt inlagd gastrostomi vara ett alternativ, och icke-invasiv ventilation kan användas under ingreppet. Observationsdata talar för att gastrostomi stabiliserar vikten, men underlaget för en överlevnadsvinst är svagt, och det viktigaste argumentet är i praktiken minskad måltidsrelaterad ansträngning och tryggare läkemedelsadministrering.

Symtomatisk behandling

Fysisk aktivitet på måttlig nivå rekommenderas för att bevara rörlighet och motverka kontrakturer och smärta, medan uttröttande träning bör undvikas.

Palliativ vård och beslut i livets slutskede

Palliativt förhållningssätt bör finnas med från diagnosen och inte introduceras först i slutfasen. Praktiskt innebär detta:

• tidiga samtal om vad patienten önskar och inte önskar i fråga om ventilationsstöd, gastrostomi, sjukhusvård och återupplivning
• dokumentation av dessa ställningstaganden och regelbunden omprövning
• upprättande av en vårdplan som är känd av alla inblandade, inklusive kommunal vård och ambulanssjukvård
• beredskap för symtomlindring vid akut andnöd, med tillgång till opioid och ångestdämpande läkemedel i hemmet
• stöd till närstående, inklusive barn i familjen
• efterlevandesamtal

Rädslan för att kvävas är utbredd bland patienter och närstående och bör tas upp aktivt. Med adekvat symtomlindring är döden i praktiken oftast lugn, och den informationen har i sig ett stort värde.

Prognos

Medianöverlevnaden från symtomdebut är två till fyra år. Spridningen är stor: ungefär en av tio lever mer än tio år, medan en minoritet avlider inom ett år från debuten.

Faktorer förknippade med sämre prognos:

• bulbär eller respiratorisk debut
• hög ålder vid debut
• kort tid från symtomdebut till diagnos, vilket speglar snabb progress
• snabb funktionsförsämring mätt med funktionsskala
• låg vital kapacitet vid diagnos
• uttalad viktnedgång och lågt kroppsmasseindex
• samtidig frontotemporal demens
• höga nivåer av neurofilament lätt kedja
• C9orf72-expansion

Faktorer förknippade med bättre prognos är ung ålder vid debut, spinal debut i övre extremitet, fenotyper som primär lateralskleros och flail arm-syndrom, och ett långsamt förlopp under det första året.

Sjukdomsförloppet mäts i klinisk vardag och i studier med den reviderade funktionsskalan ALSFRS-R, som omfattar tolv frågor om bulbär funktion, finmotorik, grovmotorik och andning och ger en poäng mellan 0 och 48. Skalans lutning över tid, det vill säga poängförlust per månad, är ett av de starkaste enskilda prognostiska måtten och används i prognosmodeller.

Statistiska prognosmodeller som bygger på flera variabler samtidigt, däribland ålder, debutform, diagnostisk fördröjning, funktionsförsämringstakt, vital kapacitet, kognitiv status och genetik, ger en betydligt bättre prognosskattning än enskilda variabler. Modellerna ska användas som stöd för samtalet och för vårdplaneringen, inte som ett besked om exakt återstående tid.

Uppföljning och organisation

Ett strukturerat uppföljningsprogram bör innehålla:

• neurologisk bedömning med funktionsskala vid varje besök
• vikt och kroppsmasseindex vid varje besök
• andningsfunktion vid varje besök
• bedömning av sväljningsfunktion och talfunktion
• bedömning av kognition och beteende, upprepad över tid
• bedömning av hjälpmedelsbehov och bostadsanpassning i god tid före det att behovet uppstår
• bedömning av närståendes situation och behov av avlastning
• samordning med primärvård, kommunal hälso- och sjukvård och hemtjänst
• information om intyg, ekonomiskt stöd och kontakt med patientförening
• ställningstagande till körkortsinnehav
• erbjudande om deltagande i klinisk forskning och i kvalitetsregister

En genomgång av hur väl europeiska riktlinjer följs i praktiken har visat betydande variation mellan centra, framför allt vad gäller tidpunkt för introduktion av ventilationsstöd, användning av gastrostomi och tillgång till multidisciplinär vård. Detta talar för att strukturerad uppföljning av vårdens innehåll är minst lika viktig som tillgången till nya läkemedel.

Praktiska hållpunkter

• Kombinationen av en svag, atrofisk muskel med stegrade reflexer i samma segment ska leda tanken till motorneuronsjukdom.
• Sensoriska bortfall, blås- och tarmpåverkan och ögonmuskelpares talar emot diagnosen och ska leda till omprövning.
• Uteslut alltid multifokal motorisk neuropati, som är behandlingsbar.
• Använd Gold Coast-kriterierna. Vänta inte på att fler kroppsregioner ska engageras innan diagnosen ställs.
• Mät vital kapacitet både sittande och liggande.
• Introducera icke-invasiv ventilation tidigt och med gott om tid för tillvänjning.
• Diskutera gastrostomi innan andningsfunktionen försämrats.
• Ta upp frågan om trakeostomi i lugnt skede, inte i en akut försämring.
• Screena för kognitiv och beteendemässig påverkan, och tolka apati som ett sjukdomssymtom och inte som bristande motivation.
• Erbjud genetisk vägledning och testning, särskilt sedan riktad behandling finns vid SOD1-relaterad sjukdom.

Källor

1. Feldman EL m.fl. Amyotrophic lateral sclerosis. Lancet 2022. PMID: 36116464
2. van Es MA m.fl. Amyotrophic lateral sclerosis. Lancet 2017. PMID: 28552366
3. Masrori P m.fl. Amyotrophic lateral sclerosis: a clinical review. European Journal of Neurology 2020. PMID: 32526057
4. Goutman SA m.fl. Recent advances in the diagnosis and prognosis of amyotrophic lateral sclerosis. Lancet Neurology 2022. PMID: 35334233
5. Van Damme P m.fl. European Academy of Neurology (EAN) guideline on the management of amyotrophic lateral sclerosis. European Journal of Neurology 2024. PMID: 38470068
6. Johnsen B. Diagnostic criteria for amyotrophic lateral sclerosis from El Escorial to Gold Coast. Clinical Neurophysiology 2020. PMID: 32418823
7. Pugdahl K m.fl. Gold Coast diagnostic criteria increase sensitivity in amyotrophic lateral sclerosis. Clinical Neurophysiology 2021. PMID: 34544646
8. Timmins HC m.fl. Diagnostic criteria for amyotrophic lateral sclerosis. Current Opinion in Neurology 2024. PMID: 39037015
9. Jewett G m.fl. Diagnostic criteria in amyotrophic lateral sclerosis: Time for a change. Muscle and Nerve 2022. PMID: 36116127
10. Mitsumoto H m.fl. Hastening the Diagnosis of Amyotrophic Lateral Sclerosis. Neurology 2022. PMID: 35577578
11. Strong MJ m.fl. Amyotrophic lateral sclerosis - frontotemporal spectrum disorder (ALS-FTSD): Revised diagnostic criteria. Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration 2017. PMID: 28054827
12. Kwan J m.fl. Amyotrophic lateral sclerosis mimics. Muscle and Nerve 2022. PMID: 35607838
13. Quarracino C m.fl. Predictors of amyotrophic lateral sclerosis mimic syndrome. Acta Neurologica Belgica 2019. PMID: 30972662
14. Wolfson C m.fl. Global Prevalence and Incidence of Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Systematic Review. Neurology 2023. PMID: 37308302
15. Saracino D m.fl. Clinical Update on C9orf72: Frontotemporal Dementia, Amyotrophic Lateral Sclerosis, and Beyond. Advances in Experimental Medicine and Biology 2021. PMID: 33433869
16. Miller RG m.fl. Riluzole for amyotrophic lateral sclerosis (ALS)/motor neuron disease (MND). Cochrane Database of Systematic Reviews 2012. PMID: 22419278
17. Writing Group on behalf of the Edaravone (MCI-186) ALS 19 Study Group. Safety and efficacy of edaravone in well defined patients with amyotrophic lateral sclerosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurology 2017. PMID: 28522181
18. Miller TM m.fl. Trial of Antisense Oligonucleotide Tofersen for SOD1 ALS. New England Journal of Medicine 2022. PMID: 36129998
19. Paganoni S m.fl. Effect of sodium phenylbutyrate/taurursodiol on tracheostomy/ventilation-free survival and hospitalisation in amyotrophic lateral sclerosis. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2022. PMID: 35577511
20. Abdul Wahid SF m.fl. Cell-based therapies for amyotrophic lateral sclerosis/motor neuron disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2019. PMID: 31853962
21. Oki R m.fl. Efficacy and Safety of Ultrahigh-Dose Methylcobalamin in Early-Stage Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurology 2022. PMID: 35532908
22. Bourke SC m.fl. Effects of non-invasive ventilation on survival and quality of life in patients with amyotrophic lateral sclerosis: a randomised controlled trial. Lancet Neurology 2006. PMID: 16426990
23. Radunovic A m.fl. Mechanical ventilation for amyotrophic lateral sclerosis/motor neuron disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2017. PMID: 28982219
24. Niedermeyer S m.fl. Respiratory Failure in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Chest 2019. PMID: 29990478
25. Castanheira A m.fl. Percutaneous gastrostomy in amyotrophic lateral sclerosis: a review. Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration 2022. PMID: 34196236
26. Fullam T m.fl. Outcomes after intervention for enteral nutrition in patients with amyotrophic lateral sclerosis in multidisciplinary care. Muscle and Nerve 2024. PMID: 38695638
27. Cedarbaum JM m.fl. The ALSFRS-R: a revised ALS functional rating scale that incorporates assessments of respiratory function. Journal of the Neurological Sciences 1999. PMID: 10540002
28. Benatar M m.fl. Prognostic clinical and biological markers for amyotrophic lateral sclerosis disease progression: validation and implications for clinical trial design and analysis. EBioMedicine 2024. PMID: 39270623
29. van Eenennaam RM m.fl. Discussing personalized prognosis in amyotrophic lateral sclerosis: development of a communication guide. BMC Neurology 2020. PMID: 33308184
30. Khalil M m.fl. Neurofilaments as biomarkers in neurological disorders. Nature Reviews Neurology 2018. PMID: 30171200
31. Marin B m.fl. Evaluation of the application of the European guidelines for the diagnosis and clinical care of amyotrophic lateral sclerosis patients in six European countries. European Journal of Neurology 2016. PMID: 26833536