Hypertyreos och tyreotoxikos

Sammanfattning

Tyreotoxikos är det kliniska och biokemiska tillstånd som orsakas av förhöjd exponering för tyreoideahormon, oavsett hormonets källa. Hypertyreos innebär att tyreoidea själv syntetiserar och frisätter för mycket hormon. Graves sjukdom, toxisk multinodös struma och toxiskt adenom ger därför både hypertyreos och tyreotoxikos, medan destruktiv tyreoidit och exogent tillfört tyreoideahormon ger tyreotoxikos utan ökad hormonsyntes [1].

Diagnosen ställs vanligen genom lågt eller supprimerat TSH tillsammans med förhöjt fritt T4, T3 eller båda. Vid subklinisk hypertyreos är TSH lågt medan fritt T4 och T3 ligger inom referensintervallet. Etiologisk diagnostik är avgörande eftersom tyreostatika endast är verksamt när hormonsyntesen är ökad [2].

Graves sjukdom är den vanligaste orsaken hos yngre vuxna. Toxisk multinodös struma och toxiskt adenom blir vanligare med stigande ålder. Destruktiv tyreoidit, läkemedel, jodexponering och överdosering av levotyroxin är andra viktiga orsaker [1,3].

Initial handläggning omfattar bedömning av cirkulation, arytmi, hjärtsvikt, temperatur, neurologiskt tillstånd och eventuell ögonsjukdom. Symtomatisk behandling med betablockerare kan ofta påbörjas innan etiologin är fullständigt klarlagd, om det inte finns kontraindikationer. Patienter med allmänpåverkan, hög feber, uttalad takykardi, förmaksflimmer med hemodynamisk påverkan, hjärtsvikt, delirium, ikterus eller misstänkt tyreotoxisk kris ska bedömas akut på sjukhus.

Vid Graves sjukdom är behandlingsalternativen tyreostatika, radioaktivt jod och total tyreoidektomi. Valet ska individualiseras efter sjukdomsgrad, strumastorlek, samsjuklighet, graviditetsplanering, förekomst av Graves orbitopati och patientens preferenser [2,4]. Vid toxisk nodös sjukdom krävs oftast radioaktivt jod eller operation för definitiv behandling. Vid destruktiv tyreoidit används inte tyreostatika.

Bakgrund och epidemiologi

Definitioner

Tyreotoxikos är således ett vidare begrepp än hypertyreos. Distinktionen är kliniskt viktig. Tyreostatika hämmar nybildning av hormon men påverkar inte redan lagrat hormon som läcker ut vid destruktiv tyreoidit [1].

Förekomst

Prevalensen av hypertyreos är ungefär 0,8 procent i europeiska populationer och omkring 1,3 procent i USA. Manifest hypertyreos förekommer hos cirka 0,5 till 0,8 procent. Tillståndet är betydligt vanligare hos kvinnor och blir vanligare med stigande ålder [1].

Graves sjukdom orsakar ungefär 60 till 80 procent av klinisk hypertyreos i jodrika områden. Incidensen har uppskattats till cirka 20 till 30 nya fall per 100 000 personer och år. Kvinnor drabbas ungefär fem till tio gånger oftare än män [4,5]. I områden med tidigare eller aktuell jodbrist är toxisk multinodös struma och toxiskt adenom relativt vanligare.

Etiologi och patofysiologi

Graves sjukdom

Graves sjukdom är en systemisk autoimmun sjukdom. Stimulerande antikroppar mot TSH receptorn aktiverar follikelcellerna, vilket ökar hormonsyntes, hormonfrisättning och körteltillväxt. TRAb är därför både en etiologisk markör och ett diagnostiskt hjälpmedel [4,5].

Sjukdomen utvecklas genom ett samspel mellan genetisk mottaglighet och omgivningsfaktorer. Associerade faktorer är bland annat kvinnligt kön, hereditet för autoimmun tyreoideasjukdom, rökning, psykisk belastning, hög jodexponering och vissa immunmodulerande läkemedel. Graves sjukdom kan samexistera med exempelvis typ 1 diabetes, celiaki, autoimmun gastrit, vitiligo och primär binjurebarksvikt.

Graves orbitopati uppkommer genom immunologisk aktivering av orbitala fibroblaster som uttrycker TSH receptorn och insulinlik tillväxtfaktorreceptor 1. Inflammation, glykosaminoglykaninlagring, ödem, adipogenes och senare fibros leder till proptos, ögonmuskelpåverkan och ibland optikuskompression [4].

Toxisk nodös sjukdom

Vid toxiskt adenom eller toxisk multinodös struma producerar en eller flera noduli hormon oberoende av TSH. Sjukdomen är vanligast hos äldre och går sällan i spontan remission. Tyreostatika kontrollerar hormonproduktionen men botar inte autonomin. Återfall är därför förväntat efter utsättning om patienten inte har fått definitiv behandling [1].

Destruktiv tyreoidit

Vid subakut smärtsam tyreoidit, tyst tyreoidit, postpartumtyreoidit och läkemedelsutlöst tyreoidit frisätts redan lagrat hormon från skadade follikelceller. Hormonsyntesen är inte ökad. Förloppet omfattar ofta en tyreotoxisk fas, ibland följd av hypotyreos och senare återhämtning.

Läkemedel och jod

Amiodaron kan orsaka två huvudsakliga former av tyreotoxikos. Typ 1 är jodutlöst hormonsyntes, vanligen i en körtel med nodös autonomi eller latent Graves sjukdom. Typ 2 är en destruktiv tyreoidit. Blandformer förekommer [16].

Även jodkontrastmedel, jodhaltiga kosttillskott, interferon, litium, alemtuzumab och immunologiska cancerläkemedel kan utlösa tyreoideadysfunktion. Anamnesen måste därför omfatta läkemedel, kontrastundersökningar och naturläkemedel.

Komplikationer

Obehandlad tyreotoxikos kan orsaka:

• förmaksflimmer och andra supraventrikulära arytmier
• hjärtsvikt och tyreotoxisk kardiomyopati
• embolisk stroke vid förmaksflimmer
• muskelsvaghet och sarkopeni
• osteoporos och frakturer
• menstruationsrubbning, subfertilitet och gynekomasti
• psykisk påverkan, delirium eller psykos
• tyreotoxisk periodisk paralys
• tyreotoxisk kris

Risken för kardiovaskulära komplikationer är särskilt betydelsefull hos äldre. Klassiska adrenerga symtom kan samtidigt vara diskreta i denna grupp.

Klinisk bild

Vanliga symtom

Symtombilden beror på hormonstegringens grad, duration, etiologi, patientens ålder och samsjuklighet.

• hjärtklappning
• ansträngningsdyspné
• värmeintolerans och svettningar
• viktnedgång trots bibehållen eller ökad aptit
• trötthet och proximal muskelsvaghet
• finvågig tremor
• oro, irritabilitet och sömnstörning
• koncentrationssvårigheter
• ökad avföringsfrekvens eller diarré
• menstruationsrubbning och minskad fertilitet
• nedsatt libido
• klåda
• törst och polyuri

Kliniska fynd

• sinustakykardi eller förmaksflimmer
• varm och fuktig hud
• finvågig handtremor
• hyperreflexi
• proximal muskelsvaghet
• viktnedgång och minskad muskelmassa
• systolisk hypertoni och vidgat pulstryck
• struma, noduli eller blåsljud över tyreoidea
• ögonlocksretraktion och stirrande blick
• perifera ödem eller andra tecken på hjärtsvikt

Hos äldre kan apatisk tyreotoxikos förekomma. Patienten kan då främst ha trötthet, depression, viktnedgång, muskelsvaghet, kognitiv svikt, förmaksflimmer eller hjärtsvikt utan uttalad tremor och oro.

Etiologiskt vägledande fynd

Graves orbitopati

Vanliga symtom är gruskänsla, ljuskänslighet, tårflöde, retrobulbär smärta, tryckkänslighet, ögonlocksretraktion, proptos och diplopi. Rökning är den viktigaste modifierbara riskfaktorn. Både kvarstående hypertyreos och behandlingsutlöst hypotyreos kan försämra ögonsjukdomen [14].

Akut ögonläkarbedömning krävs vid:

• nedsatt synskärpa
• försämrat färgseende
• synfältsdefekt
• relativ afferent pupilldefekt
• uttalad korneal exponering
• svår retrobulbär smärta
• misstänkt dystyreoid optikusneuropati

Mild sjukdom behandlas främst med stabil eutyreos, rökstopp, lokal ögonbehandling och ibland selenium efter specialistbedömning. Aktiv måttlig eller svår orbitopati kräver multidisciplinär behandling. Intravenösa glukokortikoider, ofta i kombination med annan immunmodulering, är etablerad behandling. Synhotande optikusneuropati kräver omedelbar högdosbehandling och ibland akut orbital dekompression [15].

Tyreotoxisk periodisk paralys

Tillståndet ger akut, smärtfri, vanligen proximal muskelsvaghet med hypokalemi. Benen påverkas oftare än armarna. Sensoriken är normal. Attacken kan utlösas av kolhydratrik måltid, hård fysisk aktivitet följd av vila, alkohol eller adrenerg belastning. Tillståndet är vanligare hos män och hos personer med asiatisk bakgrund men kan förekomma i alla befolkningsgrupper [24].

Hypokalemin beror huvudsakligen på intracellulär förskjutning, inte total kaliumbrist. För snabb eller stor kaliumtillförsel kan därför orsaka rekylhyperkalemi. Patienten behöver EKG övervakning, försiktig kaliumsubstitution, behandling med betablockerare och definitiv kontroll av hypertyreosen.

Kronisk tyreotoxikos kan även ge en mer långsamt utvecklad proximal myopati. Muskelsymtomen förbättras vanligen när eutyreos återställs [25].

Differentialdiagnoser

Tillstånd som kan likna tyreotoxikos

• ångestsyndrom och panikattacker
• depression, mani eller agiterad konfusion
• feokromocytom
• anemi
• malignitet eller annan katabol systemsjukdom
• kronisk infektion
• hjärtarytmi av annan genes
• läkemedelsbiverkan, exempelvis centralstimulerande läkemedel eller betaagonister
• menopausala vasomotoriska symtom
• diabetes mellitus
• primär hyperhidros
• malabsorption
• neuromuskulär sjukdom

Differentialdiagnos mellan orsaker till tyreotoxikos

Färgdoppler kan vara särskilt användbart för att skilja Graves sjukdom från destruktiv tyreotoxikos. En metaanalys visade hög diagnostisk träffsäkerhet för flödeshastighet i tyreoideaartärerna, men mätningen är operatörsberoende och lokala referenser bör användas [7].

Tyreoglobulin kan stödja differentialdiagnostiken. Koncentrationen är ofta förhöjd vid destruktiv tyreoidit och låg vid intag av rent exogent hormon. Antikroppar mot tyreoglobulin kan emellertid störa analysen [8].

Utredning

Anamnes

Efterfråga:

• symtomens debut, duration och progression
• viktnedgång, hjärtklappning, diarré, tremor och värmeintolerans
• halsont, feber eller smärta över tyreoidea
• ögonsymtom
• graviditet, postpartumperiod och graviditetsplanering
• tidigare tyreoideasjukdom, operation eller radioaktivt jod
• hereditet för tyreoideasjukdom och autoimmunitet
• rökning
• levotyroxin, liotyronin, amiodaron, litium, interferon och immunterapi
• nylig jodkontrastundersökning
• jodhaltiga kosttillskott eller naturläkemedel
• biotintillskott
• följsamhet till ordinerad behandling
• hjärt, skelett och leversjukdom

Status

• temperatur, puls, blodtryck, saturation och vikt
• allmäntillstånd och medvetandegrad
• hjärtrytm och tecken på hjärtsvikt
• tremor, reflexer och proximal muskelkraft
• tyreoideas storlek, konsistens, ömhet, noduli och blåsljud
• ögonlocksretraktion, proptos, ögonmotorik, korneal påverkan och syn
• hudförändringar
• tecken på annan autoimmun sjukdom

Basprover

Vid misstänkt tyreotoxikos:

1. TSH.
2. Fritt T4.
3. T3, särskilt vid lågt TSH och normalt fritt T4 eller när sjukdomsgraden förefaller större än fritt T4 antyder.
4. TRAb vid misstänkt Graves sjukdom.
5. Blodstatus med differentialräkning och leverstatus inför tyreostatika.
6. Elektrolyter, kreatinin och glukos vid uttalad sjukdom.
7. CRP eller SR vid misstänkt subakut tyreoidit.
8. Graviditetstest när radioaktivt jod, scintigrafi eller potentiellt fosterskadlig behandling övervägs.
9. EKG vid takykardi, palpitationer, hög ålder eller hjärtsjukdom.

TSH är det känsligaste initiala provet vid misstänkt primär tyreoideadysfunktion. Ett normalt TSH gör manifest primär hypertyreos mycket osannolik. Fritt T4 och T3 behövs för att klassificera tillståndet och bedöma graden [6].

TSH kan vara supprimerat i veckor eller månader efter att fritt T4 och T3 normaliserats. Tidigt under behandling ska dosen därför styras efter fritt T4 och T3, inte enbart efter TSH.

Analysinterferens

Överväg analysinterferens när laboratorieresultaten inte stämmer med symtom eller kliniska fynd. Biotin kan i vissa analyssystem ge falskt lågt TSH och falskt högt fritt T4 eller T3. Även heterofila antikroppar, autoantikroppar mot tyreoideahormon och avvikande bindarproteiner kan påverka analyserna. Diskutera med laboratoriet och upprepa vid behov provet med annan metod [6].

Akut systemsjukdom kan sänka TSH och T3 utan verklig hypertyreos. Tyreoideaprover bör därför tolkas försiktigt hos svårt sjuka patienter, om det inte finns tydlig klinisk misstanke om tyreotoxikos.

TRAb

Positivt TRAb hos en patient med biokemisk tyreotoxikos bekräftar i regel Graves sjukdom. Moderna analyser har mycket hög sensitivitet och specificitet. TRAb är också användbart för att:

• skilja Graves sjukdom från destruktiv tyreoidit
• bedöma recidivrisk efter tyreostatikabehandling
• bedöma risk för fetal eller neonatal hypertyreos
• utreda möjlig Graves orbitopati utan tydlig hypertyreos [5]

Gränsvärdet är metodberoende. Laboratoriets eget referensintervall ska användas.

Bilddiagnostik

Ultraljud är indicerat vid palpabel nodulus, asymmetrisk eller stor struma, kompressionssymtom eller diagnostisk osäkerhet. Doppler kan visa kraftigt ökat diffust blodflöde vid Graves sjukdom och lågt flöde vid destruktiv tyreoidit [7].

Tyreoideascintigrafi är särskilt värdefullt när:

• TRAb är negativt eller inte ger entydigt svar
• nodös autonomi misstänks
• etiologin är oklar
• behandling med radioaktivt jod övervägs

Scintigrafi ska inte göras under graviditet och undviks vid amning. Nylig jodexponering kan göra undersökningen svårtolkad.

Kompletterande utredning

Överväg:

• ekokardiografi vid hjärtsvikt eller misstänkt kardiomyopati
• bentäthetsmätning vid långvarig tyreotoxikos, postmenopaus, hög frakturrisk eller uttalad subklinisk hypertyreos
• fritt kalcium och leverprover vid svår sjukdom
• tyreoglobulin vid misstänkt exogent hormon
• hypofysutredning och magnetkameraundersökning vid förhöjda hormoner med icke supprimerat TSH

Diagnostiska kriterier

Manifest primär hypertyreos

Diagnosen kräver:

1. TSH under referensintervallet, vanligen supprimerat.
2. Förhöjt fritt T4, förhöjt T3 eller båda.
3. Klinisk och etiologisk bedömning som talar för ökad hormonsyntes i tyreoidea.

Ett lågt TSH är inte ensamt tillräckligt för diagnosen manifest hypertyreos.

Subklinisk hypertyreos

• Grad 1: TSH 0,1 till nedre referensgränsen, ofta 0,4 mIE/L, med normalt fritt T4 och T3.
• Grad 2: TSH under 0,1 mIE/L med normalt fritt T4 och T3.

Diagnosen bör i regel bekräftas med ett nytt prov, eftersom TSH kan vara övergående lågt vid sjukdom, läkemedel, tidig graviditet och återhämtning efter tidigare hypertyreos. Internationella riktlinjer varierar betydligt beträffande utredning, behandlingsgränser och uppföljningsintervall, vilket speglar bristen på randomiserade behandlingsstudier [22].

Graves sjukdom

Graves sjukdom diagnostiseras vid manifest eller subklinisk hypertyreos tillsammans med något av följande:

• positivt TRAb
• typisk diffus hypervaskulär struma
• diffust ökat upptag vid scintigrafi
• typisk Graves orbitopati

Tyreotoxisk kris

Tyreotoxisk kris är en klinisk diagnos hos en patient med tyreotoxikos och akut svikt i ett eller flera organsystem. Hormonnivåerna behöver inte vara högre än vid okomplicerad tyreotoxikos.

Varningsfynd är:

• hög feber
• uttalad takykardi eller förmaksflimmer
• agitation, delirium, psykos, kramper eller koma
• hjärtsvikt eller chock
• illamående, kräkningar, diarré eller buksmärta
• ikterus eller leverpåverkan

Burch Wartofsky Score och japanska kriterier kan stödja bedömningen men får inte fördröja behandling. Japanska nationella data visade en mortalitet på omkring 11 procent, med multiorgansvikt och hjärtsvikt som viktiga dödsorsaker [18,19].

Behandling

Övergripande principer

1. Stabilisering av cirkulation och behandling av arytmi eller hjärtsvikt.
2. Symtomkontroll.
3. Etiologisk behandling.
4. Förebyggande av komplikationer.
5. Gemensamt beslut om definitiv eller långvarig behandling.

Betablockerare

Betablockerare lindrar tremor, hjärtklappning och adrenerga symtom. De är särskilt angelägna vid vilopuls över 90 slag per minut, uttalade symtom eller kardiovaskulär sjukdom, om kontraindikation saknas [2].

Vanliga alternativ är propranolol eller en beta 1 selektiv blockerare. Propranolol i högre doser minskar även perifer omvandling av T4 till T3. Vid astma, dekompenserad hjärtsvikt, hypotoni eller retledningshinder måste behandlingen anpassas. Vid svår tyreotoxisk kris och hjärtsvikt bör kortverkande intravenös beta 1 blockad övervägas i intensivvårdsmiljö, eftersom kraftig betablockad kan utlösa cirkulationskollaps.

Förmaksflimmer behandlas enligt sedvanliga principer för frekvenskontroll och tromboemboliprofylax. Antikoagulation bedöms utifrån etablerad strokerisk och blödningsrisk. Eutyreos kan medföra spontan återgång till sinusrytm, särskilt hos yngre och vid kort arytmiduration.

Tyreostatika vid Graves sjukdom

I Sverige används vanligen tiamazol som förstahandsmedel. Propyltiouracil används främst under första trimestern av graviditet och i vissa akuta situationer.

Tiamazol hämmar tyreoideaperoxidas och därmed jodering och koppling i hormonsyntesen. Propyltiouracil har samma huvudeffekt och hämmar dessutom perifer omvandling av T4 till T3.

Exempel på vanliga initialdoser för vuxna är:

• tiamazol 10 till 15 mg dagligen vid mild sjukdom
• tiamazol 20 till 40 mg dagligen vid svårare sjukdom eller stor struma
• propyltiouracil 50 till 150 mg tre gånger dagligen

Dosen måste individualiseras efter fritt T4, T3, strumastorlek, samsjuklighet och graviditet. Lokala svenska rekommendationer och produktresuméer ska följas.

Titreringsbehandling är förstahandsstrategi. Dosen sänks successivt till lägsta dos som upprätthåller eutyreos. Block and replace, med hög dos tyreostatika och tillägg av levotyroxin, ger inte lägre recidivrisk och orsakar fler biverkningar. En Cochraneöversikt med 26 studier och 3 388 deltagare fann liknande recidivfrekvens men mer hudutslag och fler behandlingsavbrott med block and replace [9].

Standardbehandling ges ofta i 12 till 18 månader. TRAb bör bedömas inför utsättning. Stor struma, svår initial hypertyreos, rökning och kvarstående högt TRAb ökar recidivrisken [4,5].

Långvarig lågdosbehandling med tiamazol är ett rimligt alternativ hos utvalda patienter som föredrar medicinsk behandling, har recidiverande Graves sjukdom eller inte lämpar sig för radioaktivt jod eller operation. Nyare studier talar för lägre recidivrisk utan tydlig ökning av sena allvarliga biverkningar. I en randomiserad studie som sammanfattats i en aktuell översikt var recidivfrekvensen 17 procent efter 60 till 120 månaders behandling jämfört med 56 procent efter konventionell behandlingstid [10]. Evidensen är dock mindre robust än för kortare standardbehandling, och regelbunden uppföljning krävs [11].

Biverkningar av tyreostatika

Milda biverkningar är utslag, klåda, dyspepsi och artralgi. Allvarliga biverkningar är sällsynta men innefattar agranulocytos, hepatotoxicitet och vaskulit.

Agranulocytos förekommer hos ungefär 0,2 till 0,5 procent och vanligen under de första tre månaderna [4]. Patienten ska före behandlingsstart få tydlig muntlig och skriftlig information:

• Avbryt läkemedlet omedelbart vid feber, halsont eller annan misstänkt infektion.
• Ta akut blodstatus med neutrofila granulocyter samma dag.
• Återinsätt inte läkemedlet innan agranulocytos har uteslutits.

Efter konstaterad agranulocytos ska annat tionamidpreparat normalt inte provas på grund av korsreaktivitet. Patienten behöver sjukhusvård, infektionsbehandling och specialistbedömning.

Leverstatus och blodstatus tas före start. Rutinmässiga täta kontroller hos asymtomatiska patienter har inte säkert visats förebygga allvarliga biverkningar, eftersom agranulocytos ofta debuterar abrupt. Vid ikterus, mörk urin, ljus avföring, uttalad klåda, buksmärta eller illamående ska läkemedlet avbrytas och leverprover tas. Propyltiouracil är mer förknippat med allvarlig hepatocellulär skada, medan tiamazol oftare ger kolestatisk påverkan [1,4].

Radioaktivt jod

Radioaktivt jod är ett definitivt behandlingsalternativ vid Graves sjukdom, toxiskt adenom och toxisk multinodös struma. Målet är att eliminera hyperfunktionen, vilket ofta leder till permanent hypotyreos och behov av levotyroxin.

Behandlingen är särskilt lämplig vid:

• recidiv efter tyreostatika
• allvarlig tyreostatikabiverkan
• bristande sjukdomskontroll eller följsamhet
• önskemål om definitiv behandling
• toxisk nodös sjukdom utan stark operationsindikation

Kontraindikationer är graviditet, amning, aktiv måttlig eller svår Graves orbitopati och misstänkt tyreoideacancer. Graviditet ska uteslutas före behandling.

Tyreostatika sätts vanligen ut tre till sju dagar före behandlingen och kan återinsättas efter tre till sju dagar hos patienter med stor risk för klinisk försämring. Tyreoideaprover kontrolleras efter fyra till sex veckor och därefter ungefär varannan till var tredje månad tills funktionen stabiliserats [13].

Randomiserade studier i en Cochraneöversikt visade mer nytillkommen eller försämrad orbitopati efter radioaktivt jod än efter tiamazol, 38 procent jämfört med 19 procent, relativ risk 1,94. Evidensens kvalitet var låg och rökning var vanlig, men resultatet stödjer försiktighet vid ögonsjukdom [12].

Patienter med mild aktiv orbitopati som ändå behandlas med radioaktivt jod bör få glukokortikoidprofylax efter specialistbedömning. Rökstopp är centralt [13,14].

Kirurgi

Total tyreoidektomi ger snabb och definitiv kontroll. Den är särskilt lämplig vid:

• stor struma eller kompressionssymtom
• misstänkt eller bekräftad malignitet
• samtidig operationskrävande nodulus
• aktiv måttlig eller svår Graves orbitopati
• behov av snabb definitiv behandling
• svår eller recidiverande sjukdom när andra alternativ är olämpliga
• graviditet där tyreostatika inte kan användas, vanligen under andra trimestern

Patienten bör om möjligt vara kliniskt och biokemiskt välkontrollerad före operation. Kort preoperativ behandling med jod kan minska blodflöde och blödning vid Graves sjukdom. Operationen bör utföras av kirurg med stor erfarenhet av tyreoideakirurgi, eftersom detta minskar risken för permanent hypoparatyreoidism och recurrenspares [1,4].

Om tyreostatika är kontraindicerat eller otillräckligt kan jod, glukokortikoid, betablockad, kolestyramin, litium eller plasmautbyte användas i specialiserad vård. En systematisk översikt visade att sådan behandling kunde sänka fritt T4 med cirka 53 procent och fritt T3 med cirka 68 procent inför operation, men underlaget bestod främst av mindre observationsstudier [17].

Toxisk multinodös struma och toxiskt adenom

Radioaktivt jod eller kirurgi är vanligen definitiv behandling. Tyreostatika används för att återställa eutyreos inför behandlingen eller som långvarig behandling när definitiv behandling inte är lämplig. Spontan remission är ovanlig, och recidiv efter utsättning av tyreostatika är förväntat [1].

Operation föredras ofta vid stor struma, kompressionssymtom, misstänkt malignitet eller behov av snabb kontroll. Radioaktivt jod är ofta lämpligt vid mindre struma och hög operationsrisk.

Destruktiv tyreoidit

Tyreostatika och radioaktivt jod saknar effekt eftersom hormonsyntesen inte är ökad.

• Betablockerare används vid besvärande tyreotoxiska symtom.
• Subakut smärtsam tyreoidit behandlas med antiinflammatoriskt läkemedel.
• Vid svår smärta eller uttalad inflammation kan prednisolon 15 till 40 mg dagligen användas med successiv nedtrappning under fyra till sex veckor [1].
• Hypotyreosfasen behandlas med levotyroxin om den är uttalad, symtomgivande, långvarig eller förekommer vid graviditetsönskan.

Amiodaronutlöst tyreotoxikos

Handläggningen ska ske i samarbete mellan endokrinolog och kardiolog.

• Typ 1 behandlas med hög dos tyreostatika, ibland med kortvarigt tillägg av perklorat där detta är tillgängligt.
• Typ 2 behandlas med glukokortikoid.
• Vid oklar eller blandad form kan kombinationsbehandling behövas.
• Vid snabbt försämrad hjärtfunktion eller malign arytmi kan akut tyreoidektomi vara livräddande.

Dopplerultraljud är ofta vägledande. Ökat blodflöde talar för typ 1, medan frånvaro av hypervaskularitet talar för typ 2. En bakomliggande nodös körtel utesluter dock inte destruktiv typ 2 sjukdom [16].

Om amiodaron ska sättas ut avgörs individuellt. Den långa halveringstiden innebär att utsättning inte ger snabb effekt, och fortsatt behandling kan vara nödvändig vid allvarlig arytmi.

Tyreotoxisk kris

Behandling ska påbörjas omedelbart i intensivvårdsmiljö. Invänd inte laboratoriebekräftelse om den kliniska misstanken är stark.

Behandlingen omfattar:

1. Tyreostatika i hög dos.
2. Oorganiskt jod efter eller tillsammans med tyreostatika enligt lokalt protokoll.
3. Glukokortikoid.
4. Försiktig betablockad anpassad efter cirkulation och hjärtfunktion.
5. Vätska, syrgas, temperaturkontroll och behandling av elektrolytrubbning.
6. Aktiv behandling av utlösande orsak, ofta infektion eller avbruten tyreostatikabehandling.
7. Organspecifik intensivvård vid hjärtsvikt, chock, leverpåverkan eller neurologisk svikt.

Propyltiouracil har traditionellt föredragits eftersom det minskar omvandlingen av T4 till T3. Japanska data har dock inte visat någon tydlig mortalitetsskillnad mellan propyltiouracil och tiamazol vid tyreotoxisk kris [19]. Valet bör göras tillsammans med endokrinolog och intensivvårdsläkare.

Graviditet och amning

Graves sjukdom och gestationell övergående tyreotoxikos är de vanligaste orsakerna under graviditet. Graviditetsanpassade och metodspecifika referensintervall ska användas. Gestationell tyreotoxikos är vanligen mild, TRAb negativ och självläkande omkring graviditetsvecka 14 till 20. Tyreostatika behövs sällan [20].

Manifest Graves hypertyreos behandlas med lägsta effektiva tyreostatikados:

• propyltiouracil föredras under första trimestern
• byte till tiamazol övervägs efter första trimestern för att minska risken för propyltiouracilrelaterad leverskada
• fritt T4 hålls i övre delen av graviditetens referensintervall eller strax däröver
• block and replace ska inte användas

Både tiamazol och propyltiouracil passerar placenta. För kraftig behandling kan orsaka fetal hypotyreos och struma. Radioaktivt jod är absolut kontraindicerat. Om operation krävs föredras andra trimestern [1,20].

TRAb ska kontrolleras hos gravida med aktuell eller tidigare Graves sjukdom, även efter operation eller radioaktivt jod, eftersom antikropparna kan kvarstå och passera placenta. Höga värden motiverar obstetrisk och fetal uppföljning [5].

Måttliga doser tyreostatika kan användas under amning efter individuell bedömning. Svenska dosrekommendationer och barnläkaruppföljning bör följas.

Universell screening av alla gravida identifierar fler fall men har inte visat tydlig förbättring av preeklampsi, prematur födsel eller neonatal mortalitet jämfört med riktad provtagning. Evidensen stödjer därför främst provtagning vid symtom eller riskfaktorer [21].

Subklinisk hypertyreos

Behandla bakomliggande orsak när risken bedöms överstiga behandlingsrisken. Behandling rekommenderas eller bör starkt övervägas vid kvarstående TSH under 0,1 mIE/L hos:

• personer över 65 år
• patienter med hjärtsjukdom, förmaksflimmer eller hjärtsvikt
• patienter med osteoporos eller hög frakturrisk
• symtomatiska patienter
• patienter med tydlig Graves sjukdom eller autonom nodös sjukdom

Vid TSH 0,1 till nedre referensgränsen kan observation vara rimlig hos yngre asymtomatiska patienter utan riskfaktorer. Upprepa prover och uteslut läkemedelseffekt, graviditet, analysinterferens och övergående sjukdom.

Observationsdata kopplar subklinisk hypertyreos till arytmi, hjärtsvikt, ökad mortalitet och fraktur, framför allt när TSH är under 0,1 mIE/L. En riktlinjeöversikt rapporterade mer än fördubblad frakturrisk vid uttalad subklinisk hypertyreos, men behandlingsnyttan är fortfarande otillräckligt prövad i randomiserade studier [22]. En metaanalys av 24 kohorter fann bland annat ökad total mortalitet och frakturrisk utan någon tydlig generell könsskillnad i sambanden [23].

Uppföljning

Efter insättning av tyreostatika

Kontrollera fritt T4 och T3 efter cirka fyra veckor, tidigare vid svår sjukdom eller graviditet. Därefter anpassas intervallet efter sjukdomsgrad och dosändringar. När eutyreos uppnåtts kan intervallet förlängas till två eller tre månader.

TSH kan förbli supprimerat länge och ska inte ensamt styra tidiga dosjusteringar. När TSH återhämtats kan det användas tillsammans med fritt T4.

Vid planerad utsättning efter 12 till 18 månader bör följande bedömas:

• klinisk och biokemisk eutyreos
• TRAb
• strumastorlek
• tidigare sjukdomsgrad
• rökning och orbitopati
• patientens preferens och möjlighet till fortsatt uppföljning

Efter utsättning kontrolleras tyreoideaprover tidigt, exempelvis efter sex till åtta veckor, därefter med längre intervall under första året. Recidiv är vanligast under de första sex till tolv månaderna men kan komma senare.

Långvarig tyreostatikabehandling

Vid stabil lågdosbehandling kontrolleras TSH och fritt T4 ungefär var tredje till sjätte månad, därefter eventuellt glesare. Patienten ska även efter flera års behandling känna till symtomen på agranulocytos och leverskada. Sen debut av allvarlig biverkan är ovanlig men möjlig [10].

Efter radioaktivt jod

Kontrollera TSH, fritt T4 och vid behov T3 efter fyra till sex veckor. Fortsätt varannan till var tredje månad tills funktionen stabiliserats. Behandla hypotyreos utan onödigt dröjsmål, särskilt vid orbitopati. Därefter behövs livslång kontroll, vanligen var sjätte till tolfte månad [13].

Kvarstående hypertyreos efter sex månader talar för behandlingssvikt och kan motivera ny behandling eller operation.

Efter tyreoidektomi

Levotyroxin påbörjas efter total tyreoidektomi. TSH kontrolleras efter cirka sex till åtta veckor och dosen justeras. Kontrollera postoperativt kalcium och symtom på hypokalcemi. Heshet, andningspåverkan, tilltagande halssvullnad eller parestesier kräver snabb bedömning.

Efter tyreoidit

Kontrollera TSH och fritt T4 under det bifasiska förloppet. Painless tyreoidit och postpartumtyreoidit kan följas av permanent hypotyreos. Årlig TSH kontroll är rimlig efter postpartumtyreoidit, särskilt vid kvarstående TPO antikroppar eller tidigare hypotyreosfas.

Orbitopati

Alla patienter med Graves sjukdom bör tillfrågas om ögonsymtom vid uppföljning. Behandlingsmålet är stabil eutyreos och fullständigt rökstopp. Aktivitet och svårighetsgrad ska värderas separat. Ny diplopi, försämrad syn, färgseendestörning eller korneal exponering kräver skyndsam ögonläkarbedömning [15].

När specialistkontakt är särskilt angelägen

• graviditet eller graviditetsönskan
• barn och ungdomar
• allvarlig hjärt eller leversjukdom
• amiodaronbehandling
• orbitopati
• stor struma eller kompressionssymtom
• nodulus med malignitetsmisstanke
• central hypertyreos
• tyreostatikabiverkan
• recidiv eller svårkontrollerad sjukdom
• misstänkt tyreotoxisk kris
• tyreotoxisk periodisk paralys

Källor

1. De Leo S, Lee SY, Braverman LE. Hyperthyroidism. Lancet 2016. PMID: 27038492
2. Ross DS, Burch HB, Cooper DS m.fl. 2016 American Thyroid Association Guidelines for Diagnosis and Management of Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis. Thyroid 2016. PMID: 27521067
3. Subekti I, Pramono LA. Current Diagnosis and Management of Graves' Disease. Acta Med Indones 2018. PMID: 29950539
4. Kahaly GJ. Management of Graves Thyroidal and Extrathyroidal Disease: An Update. J Clin Endocrinol Metab 2020. PMID: 32929476
5. Kalra S, Selim S, Shrestha D m.fl. Best practices in the laboratory diagnosis, prognostication, prediction, and monitoring of Graves' disease: role of TRAbs. BMC Endocr Disord 2024. PMID: 39707289
6. Van Uytfanghe K, Ehrenkranz J, Halsall D m.fl. Thyroid Stimulating Hormone and Thyroid Hormones: An American Thyroid Association Commissioned Review of Current Clinical and Laboratory Status. Thyroid 2023. PMID: 37655789
7. Li S, Ding Z, Li X m.fl. A meta-analysis: elucidating diagnostic thresholds of peak systolic flow velocities in thyroid arteries for the discrimination of Graves' disease and destructive thyrotoxicosis. Front Endocrinol 2024. PMID: 38911037
8. Berlińska A, Świątkowska-Stodulska R. Clinical use of thyroglobulin: not only thyroid cancer. Endocrine 2024. PMID: 38182855
9. Abraham P, Avenell A, McGeoch SC m.fl. Antithyroid drug regimen for treating Graves' hyperthyroidism. Cochrane Database Syst Rev 2010. PMID: 20091544
10. Giordani I, Sykiotis GP. A short review of current knowledge regarding long-term treatment of Graves' disease with antithyroid drugs. Hormones 2025. PMID: 39636385
11. Azizi F, Abdi H, Ebadi SA m.fl. Medical Treatment of Hyperthyroidism: Efficacy and Safety Considerations. Arch Iran Med 2025. PMID: 41852005
12. Ma C, Xie J, Wang H m.fl. Radioiodine therapy versus antithyroid medications for Graves' disease. Cochrane Database Syst Rev 2016. PMID: 26891370
13. Kim KJ, Song E, Kim M m.fl. 2025 Korean Thyroid Association Management Guidelines for Radioactive Iodine Therapy in Patients with Hyperthyroidism. Endocrinol Metab 2025. PMID: 40598903
14. Stan MN, Bahn RS. Risk factors for development or deterioration of Graves' ophthalmopathy. Thyroid 2010. PMID: 20578901
15. Li X, Li S, Fan W m.fl. Recent advances in Graves ophthalmopathy medical therapy: a comprehensive literature review. Int Ophthalmol 2023. PMID: 36272013
16. Cappellani D, Bartalena L, Bogazzi F. Novel concepts in the approach to patients with amiodarone-induced thyrotoxicosis. J Endocrinol Invest 2024. PMID: 37731073
17. Tian K, Liang T, Yew J m.fl. Management of perioperative thyrotoxicosis: what to do when standard therapy is contraindicated or fails? Front Endocrinol 2024. PMID: 39722810
18. Satoh T, Isozaki O, Suzuki A m.fl. 2016 Guidelines for the management of thyroid storm from The Japan Thyroid Association and Japan Endocrine Society. Endocr J 2016. PMID: 27746415
19. Akamizu T. Thyroid Storm: A Japanese Perspective. Thyroid 2018. PMID: 28899229
20. Puthiyachirakal MA, Hopkins M, AlNatsheh T m.fl. Overview of thyroid disorders in pregnancy. Matern Health Neonatol Perinatol 2025. PMID: 40170119
21. Spencer L, Bubner T, Bain E m.fl. Screening and subsequent management for thyroid dysfunction pre-pregnancy and during pregnancy for improving maternal and infant health. Cochrane Database Syst Rev 2015. PMID: 26387772
22. Ursem SR, Boelen A, Bruinstroop E m.fl. A systematic review of subclinical hyperthyroidism guidelines: a remarkable range of recommendations. Eur Thyroid J 2024. PMID: 38758966
23. Fang H, Zhao R, Cui S m.fl. Sex differences in major cardiovascular outcomes and fractures in patients with subclinical thyroid dysfunction: a systematic review and meta-analysis. Aging 2022. PMID: 36287183
24. Iqbal QZ, Niazi M, Zia Z m.fl. A Literature Review on Thyrotoxic Periodic Paralysis. Cureus 2020. PMID: 33005526
25. Rodolico C, Bonanno C, Pugliese A m.fl. Endocrine myopathies: clinical and histopathological features of the major forms. Acta Myol 2020. PMID: 33305169