Therapy-Disability-Neurology (TDN)-grad

Klinisk bakgrund

Biverkningsgradering i neurokirurgi har länge dominerats av behandlingsbaserade system som Clavien-Dindo och dess neurokirurgiska anpassning, Landriel-Ibanez-klassificeringen (LIC). Dessa system klassificerar en biverknings allvar utifrån vilken behandling som krävdes för att hantera den. Svagheten är uppenbar i neurokirurgi: en ny hemipares eller hemianopsi som hanteras konservativt får samma låga grad som ett övergående och fullständigt reversibelt problem, trots att den funktionella konsekvensen för patienten är dramatisk och ofta permanent. Detta beror på att centrala nervsystemet har begränsad regenerativ kapacitet, vilket skapar en systematisk diskrepans mellan terapeutisk börda och funktionell påverkan [3,4].

Therapy-Disability-Neurology (TDN)-grad togs fram för att lösa detta problem genom att integrera tre oberoende dimensioner: behandlingsintensitet, funktionsnedsättning och neurologiskt bortfall. Syftet är inte att ersätta behandlingsbaserade system utan att komplettera dem med en patientcentrerad multidimensionell bild av biverkningens verkliga allvar [1].

Beräkning av Therapy-Disability-Neurology

TDN-graden är den sämsta (högsta) av tre ordinala dimensioner, var och en graderad 1 till 5:

$$\text{TDN} = \max(T, D, N)$$

där $T$ är behandlingsintensitet (T1 till T5), $D$ är funktionsnedsättning (D1 till D5) och $N$ är neurologiskt bortfall (N1 till N2, med tak på grad 2).

Behandling som krävdes för biverkningen (T):

• T1: ingen behandling utöver antiemetika/antipyretika/analgetika/diuretika/elektrolyter/sårvård vid sängen
• T2: farmakologisk behandling, blodtransfusion eller parenteral nutrition
• T3: kirurgisk, endoskopisk eller radiologisk intervention
• T4: livshotande, kräver intensivvård
• T5: ledde till dödsfall

Funktionsnedsättning (D), baserad på modifierade Rankin-skalan (mRS):

• D1: ingen påverkan på dagliga aktiviteter (mRS 0-1)
• D2: påverkar minst en aktivitet i dagligt liv (mRS 2-3)
• D3: nedsatt gångförmåga/egenvård (mRS 4)
• D4: sängbunden, behöver konstant hjälp (mRS 5)
• D5: avliden (mRS 6)

Nytt neurologiskt bortfall (N):

• N1: inget
• N2: minst ett nytt bortfall

Neurologidimensionen är binär och har ett tak på grad 2, vilket innebär att ett nytt neurologiskt bortfall ensamt aldrig kan höja TDN-graden över 2. Högre grader drivs av behandlings- eller funktionsnedsättningsdimensionen. Grad 5-biverkningar motsvarar alltid T5D5N2, eftersom dödsfall per definition maximerar alla dimensioner [1].

Utvecklingsstudien var en tvåcenters retrospektiv observationsstudie med prospektivt insamlad data från 6071 neurokirurgiska ingrepp, utförda mellan 2013 och 2019 vid University Hospital Zürich, Schweiz, och Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta, Milano, Italien. Den första patientkohorten omfattade 4680 ingrepp och användes för att utveckla och utvärdera systemet. En extern valideringskohort omfattade 1391 ingrepp från det andra centret. Kohorten täckte hela det neurokirurgiska spektrumet, både kraniella och spinala ingrepp [1].

Tolkning i praktiken

TDN-graden är en ordinalskala från 1 till 5 där varje steg representerar en allt allvarligare biverkning. Till skillnad från ensidiga system kan samma TDN-grad uppstå genom olika kombinationer av T, D och N, och det är därför rekommenderat att rapportera de separata dimensionerna vid sidan av den sammanfattande graden [2].

Ett nytt neurologiskt bortfall (N2) ensamt, även utan specifik behandling eller mätbar funktionsnedsättning enligt mRS, räcker för att höja den totala graden till minst 2. Detta är en medveten design som säkerställer att neurokirurgiska biverkningar inte osynliggörs bara för att de inte kräver aktiv behandling [1,2].

Validering och prestanda

I utvecklingsstudien korrelerade TDN-graden positivt med vårdtid och behandlingskostnad i utvecklingskohorten (4680 ingrepp). Varje grad var associerad med successivt sämre Karnofsky Performance Status (KPS) både vid utskrivning och vid uppföljning. I den externa valideringskohorten (1391 ingrepp) var korrelationerna mellan TDN-grad, vårdtid och KPS vid utskrivning ännu starkare än i utvecklingskohorten [1].

En internationell enkätstudie från 2025, med neurokirurger från flera länder och erfarenhetsnivåer, bedömde TDN-gradens reliabilitet utifrån 16 fallbeskrivningar. Inter-rater-reliabilitet för den sammanfattande TDN-graden var α = 0,66 (betydande överensstämmelse) och intra-rater-reliabilitet α = 0,79. När de separata dimensionerna rapporterades för sig steg reliabiliteten till inter-rater α = 0,74 och intra-rater α = 0,85. Användning av onlineberäkningsverktyg förbättrade överensstämmelsen signifikant. Flertalet av deltagarna rekommenderade rapportering av de separata dimensionerna vid sidan av den sammanfattande graden [2].

En extern validering i en kohort av 355 patienter med aneurysmatisk subarachnoidalblödning (aSAH), behandlade kirurgiskt och/eller endovaskulärt, visade god diskrimination för ofördelaktigt utfall (GOS 1-3) vid uppföljning med AUC = 0,82, och för sysselsättningsstatus med AUC = 0,71. TDN-graden korrelerade måttligt med vårdtid (rho = 0,4, p < 0,001) och starkt negativt med funktionellt utfall vid utskrivning (GOS: rho = -0,56) och vid uppföljning (GOS: rho = -0,58). I en multivariabel logistisk regression, justerad för ålder, kön och WFNS, kvarstod TDN-graden som oberoende prediktor för ofördelaktigt utfall (OR 5,76, 95 % KI 3,69-9,01, p < 0,001) [3].

En svensk studie från Sahlgrenska, med 231 patienter opererade för diffust låggradigt gliom (WHO-grad 2-3), jämförde TDN med LIC. TDN fångade en minoritet av biverkningar som fick högre grad än i LIC, vilket speglar att TDN graderar högre biverkningar med neurologiska bortfall eller funktionsnedsättning som LIC klassar som låggradiga. Studien fann ingen tydlig relation mellan TDN-allvarlighetsgrad och hälsorelaterad livskvalitet (EQ-5D 3L), men patienter med nya neurologiska bortfall hade en påtaglig försämring av livskvaliteten vid uppföljning, vilket stöder TDN-designens betoning av neurologidimensionen [4].

Begränsningar

TDN-graden är utvecklad för och validerad i vuxna neurokirurgiska patienter. Pediatrisk neurokirurgi är inte representerad i utvecklingskohorten, och systemet har inte validerats i denna population.

Neurologidimensionen (N) är binär och har ett tak på grad 2. Detta innebär att allvarliga permanenta bortfall och övergående subtila bortfall klassas lika (N2), och att neurologidimensionen ensam aldrig kan driva en biverkning till grad 3 eller högre. Kritik har riktats mot att detta kan undervärdera allvarliga neurologiska biverkningar som inte medför behov av kirurgisk behandling eller som inte fullt ut återspeglas i mRS [4].

Funktionsnedsättningsdimensionen (D) bygger på mRS, en skala ursprungligen framtagen för strokepatienter. Att överföra mRS till andra neurokirurgiska diagnoser, särskilt de där den basala funktionsnivån redan är nedsatt före ingreppet, kan vara problematiskt. I gliomstudien från Sahlgrenska kunde mRS inte användas för TDN-skattning hos 10 av 110 patienter med biverkningar, på grund av att funktionsnedsättningen vid uppföljning var orsakad av tumörprogression snarare än av den kirurgiska biverkningen [4].

Systemet föreskriver att D- och N-dimensionerna endast ska beaktas när försämringen är en följd av biverkningen, inte av den underliggande sjukdomen. Detta kräver klinisk bedömning av kausalitet, vilket kan vara svårt vid komplexa förlopp, särskilt vid aSAH där sjukdomsrelaterade komplikationer (vasospasm, hydrocefalus) och behandlingsrelaterade komplikationer samexisterar [3].

Inter-rater-reliabiliteten för den sammanfattande graden (α = 0,66) är betydande men inte nära perfekt. Reliabiliteten förbättras avsevärt när de separata dimensionerna rapporteras och när onlineberäkningsverktyg används [2].

Svensk kontext

Den svenska gliomstudien från Sahlgrenska [4] är den hittills enda publicerade externa utvärderingen av TDN-graden från ett svenskt centrum. Studien omfattade 231 patienter opererade mellan 2010 och 2020 och använde både TDN och LIC parallellt. Resultaten visade att TDN i denna population endast marginellt skiftade biverkningar till högre grader jämfört med LIC, vilket delvis kan förklaras av att gliomkirurgi ofta medför neurologiska bortfall som redan fångas av LIC genom behandlingsbehov. Studien belyser också svårigheten att skilja biverkningsrelaterad funktionsnedsättning från tumörprogression vid bedömning av D-dimensionen, en problematik som är särskilt relevant vid neuroonkologisk kirurgi där postoperativ funktionsnedsättning kan ha flera samverkande orsaker.

Källor

1. Terrapon APR m.fl. Adverse Events in Neurosurgery: The Novel Therapy-Disability-Neurology Grade. Neurosurgery 2021. PMID: 33887774
2. Terrapon APR m.fl. International survey-based assessment of the reliability, validity, and interpretability of the TDN grade for neurosurgical adverse events. Scientific Reports 2025. PMID: 41152337
3. Kälin V m.fl. Assessment of Adverse Events Using the Therapy-Disability-Neurology (TDN) Grading System in a Cohort of Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage Patients: A Single-Center Retrospective Cohort Study. Brain Sciences 2026. PMID: 42352608
4. Gómez Vecchio T m.fl. Classification of Adverse Events Following Surgery in Patients With Diffuse Lower-Grade Gliomas. Frontiers in Oncology 2021. PMID: 34993147