Konsensusgradering av Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome (ICANS) hos vuxna

Klinisk bakgrund

Neurotoxicitet är den näst vanligaste toxiciteten efter CAR T-cellsterapi, efter cytokinfrisättningssyndrom (CRS). Innan ASTCT:s konsensusgradering fanns var neurotoxiciteten svår att gradera konsekvent mellan centra och prövningar. CTCAE-systemet, som var utformat för konventionella läkemedelstoxiciteter, saknade feber som krav för CRS och var inte anpassat för engångsinfusion av celler. Olika centra använde olika termer för samma symtombild: förvirring, delirium, encefalopati, kognitiv störning, somnolens och sänkt vakenhet användes omväxlande, vilket gjorde jämförelser mellan produkter och prövningar näst intill omöjliga [1].

Den kliniska utmaningen ligger i att neurotoxiciteten kan variera från subtil förvirring och nedsatt handstil till livshotande krampanfall och hjärnödem, och att den tidpunktsmässigt ofta följer efter CRS men kan ha en oberoende dynamik och svar på behandling. Ett standardiserat graderingssystem som fungerar vid sängen och som kan tillämpas likadant över olika centra behövs för att vägleda insatsnivå: när stödbehandling räcker, när specifik behandling ska sättas in, och när intensivvård krävs.

Beräkning av Konsensusgradering av Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome

ASTCT:s konsensusgradering utarbetades av 49 experter vid ett möte i Arlington, Virginia, den 20 till 21 juni 2018, stött av American Society for Blood and Marrow Transplantation (ASBMT). Deltagarna utgjordes av ledare från akademiska CAR T-centra, industrrepresentanter, CIBMTR, American Society of Hematology och National Cancer Institute [1]. Det var en konsensusprocess, inte en statistiskt härledd modell: målet var ett objektivt, reproducebart och vid sängen tillämpbart system som kunde användas likadant över centra och produkter. Systemet presenterades även vid CIBMTR CT Registry Forum i oktober 2018 för ytterligare kommentarer från intressenter [1].

Övergripande ICANS-grad sätts som den allvarligaste graden bland fem domäner [1]:

$$\text{ICANS-grad} = \max(\text{grad}$${\text{ICE}}, \text{grad}{\text{medvetande}}, \text{grad}{\text{krampanfall}}, \text{grad}{\text{motorisk}}, \text{grad}_{\text{ICP}})

ICE-poäng är en 10-punkts neurokognitiv bedömning (Immune effector Cell-associated Encephalopathy) som introducerades av CARTOX-arbetsgruppen som en sängen-användbar ersättning för multipla överlappande CTCAE-termer [2]. Bedömningen omfattar orientering, benämning av föremål, följsamhet till instruktioner, skrivförmåga och uppmärksamhet. Nedsatt handstil (dysgrafi) är ett tidigt och känsligt tecken; i det kliniska exempel som beskrevs av Neelapu m.fl. var nedsatt handstil det första neurotoxicitetsfyndet, före objektiv förvirring [2]. Poängen 10 (ingen påverkan) motsvarar grad 0; 7-9 motsvarar grad 1; 3-6 motsvarar grad 2; 0-2 hos en patient som går att väcka motsvarar grad 3; 0 hos en patient som inte går att väcka eller som inte kan genomföra ICE motsvarar grad 4.

Sänkt medvetandegrad bedöms utifrån respons på stimulering: normal, fullt vaken = 0; vaknar spontant = 1; vaknar vid tilltal = 2; vaknar endast vid taktil stimulering = 3; går inte att väcka eller kräver kraftig/upprepad taktil stimulering, stupor eller koma = 4.

Krampanfall: inga = 0; kliniskt krampanfall som snabbt går i regress, eller icke-konvulsiva anfall på EEG som svarar på behandling = 3; livshotande långdraget krampanfall (>5 min) eller upprepade anfall utan återgång till utgångsläget = 4.

Motoriska fynd saknar grader 1-3 i systemet. Inga fynd = 0; djup fokal motorisk svaghet såsom hemipares eller parapares = 4. Det är antingen inte bidragande eller grad 4.

Tecken på förhöjt intrakraniellt tryck/hjärnödem: inga = 0; fokalt eller lokalt ödem på neuroradiologi = 3; diffust hjärnödem, decerebrerings-/dekortikeringsställning, abducenspares, papillödem eller Cushings triad = 4.

Tolkning i praktiken

En ensam grad 4 i en domän sätter hela ICANS-graden till 4, oavsett övriga domäner. Det gäller exempelvis en patient med ICE 8 som utvecklar hemipares: den motoriska domänen ger grad 4 och hela graderingen blir 4, trots att övriga domäner skulle motsvara grad 1. Samtidigt cytokinfrisättningssyndrom ska graderas separat med ASTCT:s CRS-system, eftersom de två toxiciteterna har olika dynamik och svar på behandling [1].

Validering och prestanda

Eftersom systemet är konsensusbaserat och inte statistiskt härlett saknas en traditionell härledningskohort med diskriminationsmått. Däremot har det tillämpats prospektivt i flera kohorter och har blivit den gemensamma standarden för toxilitetsrapportering i CAR T-prövningar.

I en nederländsk populationsbaserad kohort omfattande 154 patienter med relapserad eller refraktär storcellig B-cellslymfom behandlade med axicabtagene ciloleucel mellan 2019 och 2022 graderades ICANS prospektivt enligt ASTCT-systemet [3]. Sextio procent av patienterna fick ICANS av någon grad och 41 procent fick grad 2 eller högre. Fjorton procent krävde intensivvårdstillfälle, och två patienter avled till följd av ICANS [3]. EASIX-poängen, ett verktyg för att förutsäga endotelaktivering och därmed toxicitetsrisk, uppvisade endast måttlig prediktiv förmåga för ICANS grad 2 eller högre med AUC 0,61 till 0,62 och saknade signifikant association med ICANS grad 3 eller högre [3]. Det understryker att allvarlig ICANS inte är tillförlitligt förutsägbar med nuvarande biomarkörer och att ASTCT-graderingen förblir det primära instrumentet för att identifiera och kvantifiera toxicitet när den väl inträffar.

I den internationella CARTTAS-kohorten, som omfattade 21 intensivvårdsavdelningar i åtta länder och 942 CAR T-behandlade patienter, krävde 27 procent intensivvårdstillfälle [4]. Bland de patienter som bedömdes med ICANS-gradering vid intagningen hade 35 procent grad 3-4 ICANS. Nittio dagars mortalitet i intensivvårdskohorten var 22 procent. Skörhet, bakteriell infektion och behov av livräddande behandling inom 24 timmar var oberoende riskfaktorer för död [4]. Studien visar att allvarlig ICANS ofta sammanfaller med systemisk inflammation och infektionsrisk, vilket förvärras av den immunosuppression som själva behandlingen medför.

Begränsningar

Systemet är utformat för neurotoxicitet efter immuneffektorcellsterapi hos vuxna, primärt CD19- och BCMA-riktad CAR T-cellsterapi. Det har inte validerats för pediatriska populationer i den form som beskrivs här; en separat pediatrisk anpassning diskuteras i originalpublikationen [1].

ICE-poängen förutsätter att patienten är vaken och samarbetsvillig. Hos en patient med sänkt vakenhet kan ICE inte genomföras och domänen sätts automatiskt till grad 4, vilket kan överskatta allvarlighetsgraden om vakenhetssänkningen är lätt och övergående. Samtidigt kan subtila kognitiva störningar missas om bedömningen inte görs systematiskt och återkommande.

Motoriska fynd saknar grad 1-3: antingen saknas fynd eller så når det grad 4. En patient med lättare motorisk svaghet som inte uppfyller kriterierna för djup fokal svaghet hamnar därmed på grad 0 i den domänen, vilket kan underskata allvarligheten.

Huvudvärk är vanligt efter CAR T-cellsterapi men anses inte nödvändigtvis utgöra ICANS i sig [1]. Att gradera huvudvärk som enda neurologiska symtom kan leda till övergradering om det inte åtföljs av objektiva kognitiva fynd.

Systemet är ordinalskalat och maximumbaserat: en enda svår domän kan dominera graderingen även om övriga domäner är lätta. Det återspeglar säkerhetstänkandet i designen men innebär att en patient med isolerat kortvarigt krampanfall (grad 3) och i övrigt ICE 9 får samma övergripande grad som en patient med fler och djupare störningar. Kritiken mot detta har lett till förslag på alternativa sänggentester, såsom Berlin-Hannover-testet, som syftar till en finmare riskstratifiering vid lätta till måttliga grader [5], men ASTCT-systemet kvarstår som den breda standarden för toxilitetsrapportering och klinisk handläggning.

Källor

1. Lee DW, Santomasso BD, Locke FL, et al. ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells. Biol Blood Marrow Transplant. 2019;25(4):625-638. PMID: 30592986
2. Neelapu SS, Tummala S, Kebriaei P, et al. Chimeric antigen receptor T-cell therapy: assessment and management of toxicities. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(1):47-62. PMID: 28925994
3. de Boer JW, Keijzer K, Pennings ERA, et al. Population-Based External Validation of the EASIX Scores to Predict CAR T-Cell-Related Toxicities. Cancers. 2023;15(22):5443. PMID: 38001703
4. Azoulay É, Castro P, Maamar A, et al. Outcomes in patients treated with chimeric antigen receptor T-cell therapy who were admitted to intensive care (CARTTAS): an international, multicentre, observational cohort study. Lancet Haematol. 2021;8(5):e355-e364. PMID: 33894170
5. Völker L, Müller-Jensen L, Carl S, et al. The Berlin-Hannover ICANS severity assessment: a novel bedside test to evaluate CAR T-cell-associated neurotoxicity. Front Neurol. 2026;17:41648666. PMID: 41648666