NCCN International Prognostic Index (NCCN-IPI)

Klinisk bakgrund

NCCN-IPI togs fram för att åtgärda en svaghet hos den ursprungliga International Prognostic Index (IPI): IPI utvecklades 1993, innan rituximab blev standard, och diskriminerar sämre när modern immunkemoterapi har förbättrat överlevnaden [1]. I rituximab-eran hamnar för många patienter i mellankategorierna av IPI, och spridningen i överlevnad mellan lägsta och högsta riskgrupp har krympt [2]. NCCN-IPI bygger på samma fem variabler som IPI men med finare indelning av ålder och LDH samt platsbunden bedömning av extranodal sjukdom [1].

Poängen fyller två funktioner i kliniskt arbete: att identifiera patienter med så gynnsam prognos att standardbehandling med R-CHOP är fullt tillräcklig, och att peka ut dem med så ogynnsam prognos att intensifierad behandling eller deltagande i kliniska studier bör övervägas. Beslutet är svårt utan instrumentet eftersom DLBCL är biologiskt heterogent och kliniska variabler individuellt har begränsad prediktiv styrka.

Beräkning av NCCN International Prognostic Index

$$\text{NCCN-IPI} = A + L + S + E + P \quad (\text{0--8 poäng})$$

Variablerna:

• $A$ (Ålder): 0 om $\leq 40$ år, 1 om $> 40\text{--}60$ år, 2 om $> 60\text{--}75$ år, 3 om $> 75$ år
• $L$ (LDH, normaliserat mot övre normalgräns): 0 om $\leq 1\times$ övre normalgräns, 1 om $> 1$ till $3\times$ övre normalgräns, 2 om $> 3\times$ övre normalgräns
• $S$: 1 om Ann Arbor-stadium III-IV, annars 0
• $E$: 1 om extranodal sjukdom i benmärg, CNS, lever/GI-kanal eller lunga, annars 0
• $P$: 1 om ECOG-funktionsstatus $\geq 2$, annars 0

Härledningskohorten omfattade 1650 vuxna med de novo DLBCL diagnostiserade 2000–2010 vid sju NCCN-cancercentra i USA, samtliga behandlade i rituximab-eran [1. Modellens prediktiva värde bekräftades i en oberoende kohort från British Columbia Cancer Agency ($n = 1138$), där NCCN-IPI uppvisade förbättrad diskriminering för både låg- och högriskpatienter jämfört med IPI [1].

Till skillnad från IPI, som använder binära avgränsningar för ålder (>60) och LDH (förhöjt/ej förhöjt), ger NCCN-IPI en finare gradering där högre ålder och högre LDH-kvot successivt ger mer poäng. Den extranodala komponenten är också annorlunda: IPI räknar antal extranodala platser, medan NCCN-IPI endast ger poäng för specifika högriskorgan [1].

Tolkning i praktiken

I härledningskohorten var 5-års total överlevnad 96% i lågriskgruppen och 33% i högriskgruppen [1]. En extern populationsbaserad validering i danska LYFO-registret ($n = 5126$ patienter med DLBCL behandlade med immunkemoterapi 2000–2021) bekräftade högriskgruppens 5-års total överlevnad till 33,4% [2]. En jämförande studie baserad på poolade data från randomiserade studier visade att NCCN-IPI överträffade både IPI och R-IPI i diskriminering av total överlevnad: NCCN-IPI gav ytterligare prognostisk information utöver IPI, men inte tvärtom [3]. Studien konstaterade också att inget rent kliniskt riskscore i rituximab-eran identifierar en subgrupp med långtidsöverlevnad klart under 50% [3].

Validering och prestanda

NCCN-IPI har validerats externt i flera oberoende kohorter. I den danska populationsbaserade studien av 5126 DLBCL-patienter uppvisade NCCN-IPI konsekvent högst diskrimination bland 13 jämförda prognostiska modeller [2]. Författarna rekommenderar NCCN-IPI som referensmodell vid sidan av IPI tills mer precisa modeller utvecklas [2]. Även en thailändsk extern validering i en resursbegränsad miljö bekräftade att NCCN-IPI överträffade både IPI och R-IPI [4].

Den absoluta diskriminationen är ändå måttlig, vilket är typiskt för kliniska riskmodeller vid DLBCL. I den danska kohorten låg c-index för en jämförbar albuminbaserad modell på 0,693 utan att överträffa NCCN-IPI [2]. Modeller med endast tre riskgrupper och utan ålder som riskfaktor presterade sämre beträffande både diskrimination och kalibrering [2].

Begränsningar

NCCN-IPI har utvecklats och validerats för patienter med de novo DLBCL behandlade med rituximab-baserad immunkemoterapi. Det saknar validering för patienter som inte får rituximab, och det är oklart hur väl poängen förutsäger utfall vid nyare behandlingsregimer som polatuzumab-baserad immunkemoterapi eller behandling med CAR-T-celler.

Modellen saknar molekylära och genetiska variabler. Cell-of-origin, MYC/BCL2-status och andra biologiska markörer som påverkar prognosen vid DLBCL är inte införlivade. En förbättrad riskstratifiering kräver sannolikt integration av sådana variabler [3].

Den extranodala komponenten kan underskatta risken för patienter med sjukdom i flera lågrisk-extranodala platser (t.ex. hud, sköldkörtel), eftersom NCCN-IPI endast ger poäng för benmärg, CNS, lever/GI-kanal och lunga. Jämfört med IPI, som räknar antal extranodala platser, kan detta leda till att en patient med utbredd extranodal sjukdom i icke-högriskorgan får lägre poäng än förväntat.

Även högriskgruppen har 33% 5-års total överlevnad, vilket betyder att en tredjedel botas med standardbehandling. Poängen bör inte användas för att motivera att avstå från kurativt syftande behandling. NCCN-IPI är ett prognostiskt, inte ett terapeutiskt, instrument: behandlingsval bör även ta hänsyn till komorbiditet, biologisk profil och patientpreferens.

Källor

1. Zhou Z m.fl. An enhanced International Prognostic Index (NCCN-IPI) for patients with diffuse large B-cell lymphoma treated in the rituximab era. Blood 2014. PMID: 24264230
2. Jelicic J m.fl. Prognostic indices in diffuse large B-cell lymphoma: a population-based comparison and validation study of multiple models. Blood Cancer J 2023. PMID: 37833260
3. Ruppert AS m.fl. International prognostic indices in diffuse large B-cell lymphoma: a comparison of IPI, R-IPI, and NCCN-IPI. Blood 2020. PMID: 32232482
4. Warnnissorn N m.fl. External validation and comparison of IPI, R-IPI, and NCCN-IPI in diffuse large B-cell lymphoma patients treated with R-CHOP to predict 2-year progression-free survival. Hematology 2022. PMID: 36413354