4Ts-poäng för heparininducerad trombocytopeni

Klinisk bakgrund

Heparininducerad trombocytopeni (HIT) är en protrombotisk biverkning av heparin, orsakad av antikroppar mot komplex av platelet factor 4 (PF4) och heparin. Tillståndet måste skiljas från annan trombocytopeni hos heparinbehandlade patienter, eftersom hantering och behandling skiljer sig radikalt: HIT kräver omedelbar utsättning av heparin och övergång till icke-heparinantikoagulans, medan trombocytopeni av annan orsak kan tillåta fortsatt heparin. Ett kliniskt förtestbedömningssystem som stratifierar sannolikheten för HIT innan laboratorietester beställs minskar onödig testning och felaktig utsättning av heparin hos patienter med låg sannolikhet. 4Ts-poäng fyller just denna funktion.

Beräkning av 4Ts

4Ts-poängen är summan av fyra variabler, vardera poängsatt 0 till 2:

$$\text{4Ts} = T_{\text{trombocytopeni}} + T_{\text{tidpunkt}} + T_{\text{trombos}} + T_{\text{annan orsak}}$$

Variablerna och deras poängsättning:

Totalpoängen 0–8 delas in i tre sannolikhetsband: låg 0–3, intermediär 4–5, hög 6–8.

Poängsystemet utvecklades av Warkentin och medarbetare och validerades prospektivt i två kliniska settingar: 100 konsekutiva patienter remitterade för misstänkt HIT på Hamilton General Hospital i Kanada samt 236 patienter i Greifswald, Tyskland [1]. I båda kohorterna korrelerades poängen med resultat av laboratorietestning för HIT-antikroppar med hög diagnostisk specificitet. En låg poäng hade högt negativt prediktivt värde i båda centra (98,4 % respektive 100 %), medan det positiva prediktiva värdet för intermediära och höga poäng varierade mellan centra, vilket illustrerade att poängen är starkare för att utesluta än för att bekräfta HIT [1].

Tolkning i praktiken

ASAmerican Society of Hematology (ASH) 2018 ger en stark rekommendation för att använda 4Ts framför en osystematiserad helbedömning ("gestalt") vid uppskattning av förtestsannolikhet för HIT, och starkt avråder från laboratorietestning och empirisk behandling av HIT hos patienter med låg 4Ts-poäng [3].

Validering och prestanda

En systematisk översikt och metaanalys av 13 studier med totalt 3068 patienter med misstänkt HIT fann att 55,8 % klassificerades som låg sannolikhet [2]. Det negativa prediktiva värdet för en låg poäng var 0,998 (95 % KI 0,970–1,000) och förblev högt oavsett vem som poängsatt, HIT-prevalens eller populationsammansättning. Det positiva prediktiva värdet för en intermediär poäng var endast 0,14 (95 % KI 0,09–0,22) och för en hög poäng 0,64 (95 % KI 0,40–0,82) [2]. Det betyder att en hög poäng bekräftas i ungefär två av tre fall, medan en intermediär poäng i de flesta populationer inte återspeglar HIT.

I en prospektiv studie på 310 patienter med misstänkt HIT (prevalens 14,7 %) hade 4Ts med tröskeln $\geq$4 en sensitivitet på 97,7 % (95 % KI 86,2–99,8) och specificitet på 32,9 % (95 % KI 27,2–39,1) [4]. AUC under ROC-kurvan var 0,76 (95 % KI 0,69–0,83), likvärdigt med det mer detaljerade HEP-poängsystemet (AUC 0,81, $P = 0{,}12$) [4].

Begränsningar

4Ts-poängen har sina största svagheter på intensivvårdsavdelningar. I en substudie av PROTECT-studien med 794 medicinsk-kirurgiska intensivvårdspatienter poängsattes 4Ts oberoende av forskningskoordinatorer (i realtid) och av två bedömare (retrospektivt) [5]. Rå överensstämmelse var god, men den korrigerade överensstämmelsen (viktat κ) varierade mellan 0,13 och 0,93 mellan bedömare. Den domän som gav mest oenighet var "Annan orsak till trombocytopeni", ett återkommande problem på IVA där flera konkurrerande orsaker till trombocytopeni ofta föreligger [5]. Av 474 patienter med central granskning hade 85,9 % låg 4Ts-poäng, och 1,5 % av dessa var SRA-positiva. Vid post hoc-granskning hade dessa falskt lågt poängsatta fall kunnat uppgraderas om information om heparinexponering före intensivvårdsinläggning hade funnits tillgänglig, vilket pekar på en systematisk risk för underskattning av "Tidpunkt"-domänen när föranamnes är ofullständig [5].

I samma prospektiva studie som jämförde 4Ts med HEP-poäng presterade 4Ts signifikant sämre bland intensivvårdspatienter (AUC 0,79 vs 0,86 för HEP, $P = 0{,}03$) och bland mindre erfarna kliniker (AUC 0,73 vs 0,80, $P = 0{,}03$) [4]. HEP-poängen kan därför övervägas på intensivvårdsavdelningar och för kliniker som sällan handlägger HIT.

Poängen gäller inte för pediatriska populationer utan särskild validering, och den har inte utvärderats för patienter som enbart exponerats för LMWH i profylaktisk dos utan annan känd heparinexponering. Vidare kräver domänen "Tidpunkt för trombocytfall" korrekt information om tidigare heparinexponering, inklusive SPF-heparin och sköljning av katetrar, vilket ofta saknas i journalen. Utan denna information kan poängen systematiskt underskattas.

Källor

1. Lo GK, Juhl D, Warkentin TE, Sigouin CS, Eichler P, Greinacher A. Evaluation of pretest clinical score (4 T's) for the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia in two clinical settings. J Thromb Haemost 2006;4(4):759–765. PMID: 16634744
2. Cuker A, Gimotty PA, Crowther MA, Warkentin TE. Predictive value of the 4Ts scoring system for heparin-induced thrombocytopenia: a systematic review and meta-analysis. Blood 2012;120(20):4160–4167. PMID: 22990018
3. Cuker A, Arepally GM, Chong BH, Cines DB, Greinacher A, Gruel Y, Linkins LA, Rodner SB, Selleng S, Warkentin TE. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: heparin-induced thrombocytopenia. Blood Adv 2018;2(22):3360–3392. PMID: 30482768
4. Pishko AM, Fardin S, Lefler DS, Paydary K, Vega R, Arepally GM, Crowther M, Rice L, Cines DB, Cuker A. Prospective comparison of the HEP score and 4Ts score for the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia. Blood Adv 2018;2(22):3155–3162. PMID: 30463915
5. Crowther M, Cook D, Guyatt G, Zytaruk N, McDonald E, Williamson D m.fl. Heparin-induced thrombocytopenia in the critically ill: interpreting the 4Ts test in a randomized trial. J Crit Care 2014;29(3):470.e7–470.e15. PMID: 24726205