International Consensus Classification (ICC), diagnostiska kriterier för primär myelofibros (PMF)

Klinisk bakgrund

Diagnosen primär myelofibros (PMF) ställs inte med ett enskilt test. Sjukdomen spänner från ett prefibrotiskt skede med diskret märgförändring och trombocytos, som lätt förväxlas med essentiell trombocytemi (ET), till uttalad fibrotisk sjukdom med splenomegali, anemi och leukoerytroblastos. Beslutet om en patient har PMF eller ET är inte akademiskt: de två entiteterna skiljer sig åt i trombosrisk, progressionshastighet mot fibros och överlevnad, och därmed i val av cytoreduktiv behandling och uppföljningsintensitet [4,5].

International Consensus Classification (ICC) publicerades 2022 som en uppdatering av den reviderade 4:e upplagan av WHO-klassifikationen (WHO-HAEM4R), med syfte att bättre integrera morfologiska, kliniska och genetiska data till definierbara sjukdomsentiteter [1]. Kriterierna för PMF bygger på en multiparameteransats där benmärgsmorfologi förblir hörnstenen, men där genetiska markörer (JAK2, CALR, MPL) och kliniska fynd vägs in för att säkerställa klonalitet och utesluta reaktiv fibros [2].

Beräkning av International Consensus Classification

ICC:s diagnostiska kriterier för PMF är uppbyggda som en checklista med tre huvudkriterier och fyra bikriterier. Diagnos kräver att samtliga tre huvudkriterier är uppfyllda plus minst ett av fyra bikriterier, helst bekräftat vid två på varandra följande bedömningar [1].

Huvudkriterier:

1. Megakaryocytär proliferation och atypi med retikulin-/kollagenfibros (grad $\geq$2). Megakaryocyterna visar atypisk morfologi (stora celler med oregelbundna, hyperlobulerade kärnor, ofta i täta kluster) och märgen uppvisar fibros grad 2 eller 3 enligt det etablerade semikvantitativa systemet (grad 0 = normal retikulin, grad 3 = uttalad kollagenfibros). För prefibrotisk PMF (pre-PMF) gäller fibros grad 0 eller 1, men megakaryocytär atypi krävs fortfarande.
2. Uppfyller inte ICC-kriterier för annan myeloisk neoplasi (KML, PV, ET, MDS m.fl.). Detta är ett uteslutningskriterium: BCR::ABL1 får inte föreligga, och kriterierna för polycytemia vera eller essentiell trombocytemi ska inte vara uppfyllda.
3. JAK2-, CALR- eller MPL-mutation föreligger, eller annan klonal markör föreligger, eller inga tecken på reaktiv märgfibros. Klonalitet kan alltså etableras antingen genom påvisande av en känd drivermutation eller, om mutation saknas, genom att reaktiv fibros (infektion, autoimmun sjukdom, metastaserande tumör m.m.) kan uteslutas.

Bikriterier (minst ett krävs):

1. Anemi som inte kan förklaras av en samtidig sjukdom
2. Leukocytos $\geq 11 \times 10^9$/L
3. Palpabel splenomegali
4. LDH över övre normalgränsen

Kriterierna härleddes inte ur en statistisk modell med en definierad kohort, utan utarbetades genom en konsensusprocess inom en klinisk rådgivande kommitté (Clinical Advisory Committee) sammansatt av hematopatologer, hematologer, onkologer och genetiker. Underlaget utgjordes av ackumulerade kliniska, morfologiska och genetiska data från tidigare WHO-klassifikationer (2001, 2008, 2016) och ny evidens om drivermutationernas roll [1,2]. Entiteten prefibrotisk PMF introducerades redan i WHO-klassifikationen 2001 och har därefter successivt förfinats; ICC 2022 representerar den hittills mest uppdaterade definitionen [2].

Tolkning i praktiken

Kriterierna är binära till sin natur: antingen är diagnosen PMF uppfylld eller inte. Men utgången avgör två kliniskt avgörande frågor.

Skillnaden mellan pre-PMF och ET har kliniskt stöd i prospektiva data. I en kohort om 131 trombocytospatienter som omklassificerades enligt WHO-kriterier hade tidig PMF signifikant högre trombosfrekvens än ET, både i anamnes (22 % mot 8 %) och vid diagnos (15,2 % mot 1,6 %) [5]. Prefibrotisk PMF bar en 15-års trombosrisk på 48 %, jämfört med 17 % för ET. Denna skillnad motiverar varför en noggrann morfologisk klassificering inte är en akademisk övning.

Validering och prestanda

Till skillnad från en prediktionsmodell har ICC-kriterierna ingen c-statistik eller AUC i traditionell mening. Deras prestanda mäts i stället i reproducerbarhet, det vill säga hur väl oberoende patologer kommer fram till samma diagnos, och i överensstämmelse med den parallella WHO-klassifikationen.

Reproducerbarhet. En blinderad multicenterutvärdering med fem expertgrupper rapporterade en överensstämmelse på 82 % bland 2033 patienter med presumptiv ET, när standardiserade krav på provtagning och hantering följdes [2]. En mindre kohort om 655 fall uppvisade dock endast 63 % concordance, vilket författarna delvis tillskriver bristande erfarenhet av kriterierna och otillräcklig provkvalitet [2]. En tidigare studie av 370 PVSG-definierade ET-patienter, bedömda av tre erfarna hematopatologer, fann "substantial interobserver variability", särskilt för megakaryocytmorfolologi och övergripande diagnos [3]. Reticulingraden var den enskilt starkaste prediktorn för diagnostisk kategori. I denna kohort kunde inga skillnader i överlevnad, trombos eller transformation påvisas mellan patienter klassificerade som pre-PMF respektive "sann ET", vilket författarna tog som ett argument mot validiteten av den morfologiska distinktionen [3]. Senare studier med längre uppföljning har dock visat skillnader i trombosrisk [5].

Överensstämmelse med WHO 5th edition. WHO publicerade 2024 sin 5:e upplaga (WHO-HAEM5), parallellt med ICC. En jämförande genomgång konstaterar att kriterierna för de klassiska MPN (ET, PMF, PV) i stort sett är identiska mellan ICC och WHO-HAEM5 [4]. Den enda påtagliga skillnaden är att WHO-HAEM5 inkluderar leukoerytroblastos som ett bikriterium för pre-PMF, vilket ICC inte gör. Författarna bakom jämförelsen, som inkluderar flera av kriteriernas ursprungliga arkitekter, bedömer detta tillägg som obefogat [2]. I praktiken innebär detta att en patient med leukoerytroblastos kan uppfylla WHO-HAEM5-kriterierna för pre-PMF utan att uppfylla ICC-kriterierna, men i övrigt är klassifikationerna utbytbara.

Begränsningar

Morfologisk subjektivitet. Hela kriteriekomplexet vilar på benmärgsbiopsins kvalitet och patologens erfarenhet. ICC betonar explicit att biopsin ska vara minst 1,5 cm lång, artefaktfri, tagen i rätt vinkel mot kortikalis, och åtföljd av aspirat och utstryk [2]. En undermålig biopsi kan varken gradera fibros pålitligt eller bedöma megakaryocytmorfolologi. Reproducerbarheten är lägre utanför referenscentra och i multicenterstudier där olika laboratorier hanterar proven olika [2,3].

Uteslutning av annan neoplasi. Andra huvudkriteriet kräver att KML, PV, ET och MDS aktivt utesluts med respektive ICC-kriterier. Detta förutsätter tillgång till BCR::ABL1-analys, hemoglobin/hematokrit-värden med könsanpassade trösklar, och bedömning av dysplasi. En ofullständig utredning kan leda till felaktig PMF-diagnos, särskilt hos patienter med MDS/MPN-overlap.

Klonalitet utan drivermutation. Tredje huvudkriteriet tillåter diagnos även när JAK2, CALR och MPL alla är negativa, förutsatt att reaktiv fibros kan uteslutas. Detta är en svag punkt: "uteslutande av reaktiv fibros" är i sig en klinisk bedömning utan objektiv markör, och risken för att en reaktiv process felaktigt klassificeras som PMF är reell, särskilt vid låg fibrosgrad.

Leukoerytroblastos. Som framgår av kalkylatorns fallgropar är leukoerytroblastos ett stödjande fynd som inte ingår bland de fyra bikriterierna i ICC. WHO-HAEM5 inkluderar det dock som bikriterium för pre-PMF [2,4]. Klinikern bör vara medveten om att denna skillnad existerar mellan de två klassifikationerna.

Två på varandra följande bedömningar. ICC rekommenderar att kriterierna helst bekräftas vid två tillfällen. I praktiken innebär detta att en engångsfynd av anemi eller leukocytos kan vara flyktigt, och att diagnosen bör ställas med försiktighet om bikriterierna är marginella eller transienta.

Källor

1. Arber DA, Orazi A, Hasserjian RP m.fl. International Consensus Classification of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemias: integrating morphologic, clinical, and genomic data. Blood 2022;140(11):1200–1228. PMID: 35767897
2. Thiele J, Kvasnicka HM, Gianelli U m.fl. Evolution of WHO diagnostic criteria in "Classical Myeloproliferative Neoplasms" compared with the International Consensus Classification. Blood Cancer J 2025;15(1):31. PMID: 40038244
3. Wilkins BS, Erber WN, Bareford D m.fl. Bone marrow pathology in essential thrombocythemia: interobserver reliability and utility for identifying disease subtypes. Blood 2008;111(1):60–70. PMID: 17885079
4. Xiao W, Nardi V, Stein E m.fl. A practical approach on the classifications of myeloid neoplasms and acute leukemia: WHO and ICC. J Hematol Oncol 2024;17(1):56. PMID: 39075565
5. Rupoli S, Goteri G, Picardi P m.fl. Thrombosis in essential thrombocytemia and early/prefibrotic primary myelofibrosis: the role of the WHO histological diagnosis. Diagn Pathol 2015;10:29. PMID: 25885405