Klinisk bakgrund
Fuhrmans kärngrad tillhör de äldaste och mest spridda histopatologiska prognostiska systemen för njurcellscancer. Det fyller en funktion som andra prognostiska variabler inte fyller: medan TNM-stadiet beskriver tumörens utbredning och därmed vad som kirurgiskt kunnat åstadkommas, säger kärngraden något om tumörens inneboende biologiska aggression. Behovet av ett sådant instrument är som störst vid lokalis sjukdom, där stadiet i sig inte differentierar prognosen tillräckligt och därbeslutet om uppföljningsintensitet och adjuvant behandling vilar på osäker grund [1]. Vid metastaserad sjukdom är kärngraden av mindre kliniskt intresse eftersom prognosen då i första hand styrs av tumörbörda, behandlingsrespons och systemiska faktorer.
Beräkning av Fuhrmans kärngrad
Fuhrmans kärngrad är en kategorisk, histopatologisk bedömning av den dominerande kärngraden i det minst differentierade tumörfokuset vid ljusmikroskopi. Systemet omfattar fyra grader:
| Grad | Kärndiameter | Kärnkontur | Nukleoler |
|---|---|---|---|
| 1 | ca 10 mikrometer | runda och uniforma | saknas eller otydliga |
| 2 | ca 15 mikrometer | oregelbunden kontur | synliga vid högt (400x) förstoring |
| 3 | ca 20 mikrometer | uttalat oregelbunden kontur | framträdande vid lågt (100x) förstoring |
| 4 | grad 3-drag | bisarra, multilobulerade kärnor och/eller spolcellig (sarkomatoid) omvandling | framträdande |
Bedömningen görs på det område i tumören som uppvisar högst grad, inte som ett medelvärde över hela tumören. Grad 4 kräver dessutom bisarra eller multilobulerade kärnor eller sarkomatoid differentiering utöver grad 3-egenskaperna.
Systemet härleddes av Fuhrman, Lasky och Limas på 103 patienter med njurcellscancer diagnostiserade 1961 till 1974 [1]. Kohorten var histopatologiskt heterogen och omfattade både klarcelliga och granulärcelliga tumörer, men klarsymbolen dominerade. Kärngraden befanns vara den enskilt starkaste prognostiska faktorn för Stadium I-tumörer, starkare än tumörstorlek, celltyp och cellarrangemang. Bland 45 patienter med Stadium I sjukdom metastaserade inget grad 1-tumör inom fem år, medan hälften av högre graderade tumörer gjorde det [1].
Tolkning i praktiken
Fuhrmans kärngrad tolkas som ett stegvis prognostiskt index där högre grad motsvarar sämre utfall, särskilt avseende risk för metastasering efter nefrektomi. I klinisk praktiken har grad 1 och 2 traditionellt tolkats som lågrisk och grad 3 och 4 som högrisk. Denna tvåstegsindelning har stöd i reproducibilitetsstudier där den fyrgradiga skalan kollapsat till en binär med bibehållen prognostisk värde [2]. En grad 1-tumör hos en patient med Stadium I-sjukdom bär enligt härledningskohorten en försumbar femårsrisk för metastasering och kan motivera en meråtgärdsgående uppföljning, medan grad 3 eller 4 bör föranleda noggrannare uppföljning och övervägande av mer avancerade prognostiska nomogram [1].
Grad 4, som inkluderar sarkomatoid differentiering, signalerar aggressiv biologisk beteende och är associerat med sämre överlevnad oavsett stadium.
Validering och prestanda
Fuhrmans kärngrad har validerats i flera externa kohorter, men resultaten är blandade vad gäller reproducerbarhet. I en multikenterstudie med 241 patienter (pT1 till 3b, N0M0) och mer än 15 års uppföljning graderade tre patologer oberoende av varandra [2]. Den interobservatörens överenskommelse för den fyrgradiga skalan var låg, med en genomsnittlig kappa på 0,22 (intervall 0,09 till 0,36). När systemet kollapsade till två grader (1 och 2 mot 3 och 4) steg kappa till i medeltal 0,44 (intervall 0,32 till 0,55), vilket fortfarande räcker som måttlig överenskommelse. Trots detta förblev kärngraden en oberoende prognostisk faktor för samtliga tre patologer i multivariat analys [2].
I en extern validering av Mayo Clinic SSIGN-score, som inkorporerar Fuhrmans kärngrad tillsammans med stadium, tumörstorlek och nekros, studerades 406 japanska patienter med klarcellig njurcellscancer [3]. Fuhrmans kärngrad var signifikant associerad med död i njurcellscancer i multivariat analys, och SSIGN-scoret uppvisade en konkordansindex på 0,814 för cancer-specifik överlevnad [3].
En automatiserad graderingsstudie baserad på TCGA-kohorten (395 fall av klarcellig njurcellscancer) demonstrerade liknande reproducerbarhetsproblem: överenskommelsen mellan två oberoende patologer för den fyrgradiga skalan var låg (Cohens kappa 0,20), och den förbättrades till kappa 0,41 vid tvågradig indelning [4]. Maskininlärningsmodeller baserade på kvantitativa kärnmorfologiska drag kunde i samma studie predicera en tvågradig klassifikation som var signifikant associerad med överlevnad (hazard ratio 2,05, 95% konfidensintervall 1,21 till 3,47) även när manuella graderingar inte var det, vilket understryker att subjektiviteten i bedömningen utgör ett reellt problem [4].
Begränsningar
Fuhrmans kärngrad har tre centrala svagheter som begränsar dess nuvarande kliniska användning.
Reproducerbarhet. Den fyrgradiga skalan har låg interobservatören överenskommelse (kappa omkring 0,2), vilket i praktiken betyder att två patologer ofta kommer fram till olika grad för samma tumör [2, 4]. Kollapsning till två grader förbättrar saken men eliminerar inte problemet. Detta är den främsta anledningen till att systemet ifrågasatts.
Begränsad applicabilitet. Fuhrmans kärngrad validerades ursprungligen för klarcellig njurcellscancer och har inte visat prognostiskt värde för kromofob RCC, där gradering enligt såväl Fuhrman som WHO/ISUP rekommenderas att undvaras [5, 6]. För papillär RCC har systemets komponenter ifrågasatts och ersatts av en enklare nukleolbaserad skala [5].
Ersatt av WHO/ISUP-systemet. Vid ISUP-konsensuskonferensen 2012 rekommenderades att gradering av klarcellig och papillär njurcellscancer ska baseras enbart på nukleolframträdande för grad 1 till 3, med grad 4 definierad av extrem kärnpolymorf eller sarkomatoid/rabdoid differentiering [7]. Detta system antogs av WHO i dess fjärde upplaga (2016) och har i stor utsträckning ersatt Fuhrman-gradering i dagens patologisvar [6]. WHO/ISUP är enklare att tillämpa och har bättre reproducerbarhet, särskilt genom att det eliminerar kärndiameter och kärnkontur som bedömningskriterier för grad 1 till 3.
Källor
- Fuhrman SA, Lasky LC, Limas C. Prognostic significance of morphologic parameters in renal cell carcinoma. Am J Surg Pathol 1982;6(7):655-63. PMID: 7180965
- Lang H, Lindner V, de Fromont M m.fl. Multicenter determination of optimal interobserver agreement using the Fuhrman grading system for renal cell carcinoma: Assessment of 241 patients with >15-year follow-up. Cancer 2005;103(3):625-9. PMID: 15611969
- Fujii Y, Saito K, Iimura Y m.fl. External validation of the Mayo Clinic cancer specific survival score in a Japanese series of clear cell renal cell carcinoma. J Urol 2008;180(4):1290-5. PMID: 18707704
- Tian K, Rubadue CA, Lin DI m.fl. Automated clear cell renal carcinoma grade classification with prognostic significance. PLoS One 2019;14(10):e0222641. PMID: 31581201
- Delahunt B. Advances and controversies in grading and staging of renal cell carcinoma. Mod Pathol 2009;22 Suppl 2:S24-36. PMID: 19494851
- Delahunt B, Eble JN, Egevad L, Samaratunga H. Grading of renal cell carcinoma. Histopathology 2019;74(1):4-17. PMID: 30565310
- Delahunt B, Cheville JC, Martignoni G m.fl. The International Society of Urological Pathology (ISUP) grading system for renal cell carcinoma and other prognostic parameters. Am J Surg Pathol 2013;37(10):1490-504. PMID: 24025520