ESUS-kriterier (Embolic Stroke of Undetermined Source)

Klinisk bakgrund

ESUS-kriterierna togs fram för att ersätta den vaga och ostandardiserade diagnosen kryptogen stroke med en operationell definition som kräver en specificerad minimiutredning. Innan ESUS-konstruktet introducerades 2014 var andelen ischemiska stroke med "okänd etiologi" mycket variabel, från 25 till 40 procent, beroende på vilka undersökningar som utförts och hur tolkningen gick till [1,2]. TOAST-kriterierna, som dominerade sedan 1993, klassade stroke som kryptogen både vid ofullständig utredning och vid två eller fler tänkbara orsaker, vilket gjorde kategorin ospecifik och kliniskt oanvändbar för behandlingsval.

ESUS avgränsar i stället en population med icke-lakunär infarkt och frånvaro av stora kärlstenoser eller kända kardioemboliska högriskkällor, efter en definierad standardutredning. Syftet var att identifiera patienter med trolig embolisk mekanism där en okänd källa kan ligga bakom, och där förlängd hjärtrytmövervakning kan vara motiverad för att hitta paroxystiskt förmaksflimmer. Konstruktet var ursprungligen kopplat till en hypotes om att antikoagulation skulle vara överlägset trombocythämmare i denna grupp, en hypotes som senare visat sig felaktig i två stora randomiserade studier [3,4].

Beräkning av ESUS

ESUS är inte en poängskala utan en binär klassifikation. Diagnosen ställs när samtliga fyra kriterier är uppfyllda:

$$\text{ESUS} = (1) \land (2) \land (3) \land (4)$$

där:

1. Icke-lakunär infarkt på DT eller MR: Infarkten ska inte vara lakunär, vilket i praktiken innebär en lesion som är större än 1,5 cm på DT eller 2 cm på MR och inte lokaliserad till djup vit substans i ett typiskt lakunärt territorium [2].
2. Ingen extra- eller intrakraniell ateroskleros ≥50 %: Frånvaro av luminal stenos på 50 procent eller mer i ett kärl som försörjer det ischemiska området, utvärderat med kärlavbildning.
3. Ingen kardioembolisk högriskkälla: Frånvaro av förmaksflimmer, mekanisk klaffprotes, intrakardiell trombos eller nyligen genomgången hjärtinfarkt, utvärderat med EKG och ekokardiografi.
4. Ingen annan specifik orsak: Frånvaro av arterit, arterdissektion, migrän/vasospasm eller drogutlöst stroke.

Den minimiutredning som ESUS-arbetsgruppen föreslog omfattar hjärnavbildning med DT eller MR, 12-avlednings-EKG, transthorakal ekokardiografi, 24-timmars Holter-EKG samt avbildning av extra- och intrakraniella kärl med någon tillgänglig metod (MR-angiografi, CT-angiografi, ultraljud eller digital subtraktionsangiografi) [1,2]. Transesofageal ekokardiografi och långtids-EKG-övervakning ingick inte i den obligatoriska minimiutredningen, vilket är en viktig begränsning.

Härledningskohorten utgjordes av en internationell arbetsgrupp (Cryptogenic Stroke/ESUS International Working Group) som 2014 formulerade kriterierna som ett teoretiskt kliniskt konstrukt, inte som en empiriskt validerad prediktionsmodell [1]. Kriterierna bygger på patofysiologiskt resonemang snarare än på en statistiskt härledd kohort. Ungefär 9 till 25 procent av alla ischemiska stroke patienter uppfyller ESUS-kriterierna, med variation beroende på populationskaraktäristika [2].

Tolkning i praktiken

ESUS är en arbetsdiagnos genom uteslutning. När kriterierna är uppfyllda betyder det inte att en embolisk källa har identifierats, utan att standardutredningen inte har påvisat någon. Det kliniska beslutet handlar därför om vad som ska göras härnäst, inte om en specifik behandling ska sättas in.

Om förmaksflimmer upptäcks vid förlängd övervakning, även korta paroxysmer, ska patienten omklassificeras som kardioembolisk stroke och antikoagulation sättas in enligt gängse indikationer [6]. ESUS-diagnosen är därmed inte statisk utan bör omprövas när ny information tillkommer.

Validering och prestanda

ESUS-kriterierna har inte utvärderats som en prediktionsmodell med c-statistik eller kalibrering, eftersom de är en diagnostisk klassifikation och inte en riskpoäng. Deras kliniska prestanda har i stället prövats indirekt genom två stora randomiserade studier som testade hypotesen att ESUS-patienter har embolisk mekanism och därmed gagn av antikoagulation.

NAVIGATE ESUS randomiserade 7213 patienter till rivaroxaban 15 mg dagligen eller acetylsalicylsyra 100 mg dagligen [3]. Studien avbröts i förtid efter en medianuppföljning på 11 månader på grund av utebliven effekt och ökad blödningsrisk. Det primära effektmåttet (recidiverande ischemisk eller hemorragisk stroke eller systemisk emboli) inträffade hos 5,1 procent per år med rivaroxaban mot 4,8 procent med acetylsalicylsyra (HR 1,07, 95 % KI 0,87 till 1,33, P = 0,52). Större blödning var signifikant vanligare med rivaroxaban (1,8 procent per år mot 0,7 procent; HR 2,72, 95 % KI 1,68 till 4,39, P < 0,001) [3].

RE-SPECT ESUS randomiserade 5390 patienter till dabigatran 110 eller 150 mg två gånger dagligen eller acetylsalicylsyra 100 mg dagligen [4]. Under en medianuppföljning på 19 månader hade 384 patienter (7,1 procent) en recidiverande stroke, motsvarande en årlig frekvens på 4,5 procent [4]. Dabigatran var inte överlägset acetylsalicylsyra, men skillnaden i blödningsrisk var mindre uttalad än i NAVIGATE ESUS [2].

I RE-SPECT ESUS identifierades oberoende prediktorer för recidiverande stroke: tidigare stroke eller TIA (HR 2,27), kreatininclearance under 50 ml/min (HR 1,69), manligt kön (HR 1,60) samt CHA₂DS₂-VASc på 4 eller högre (HR 1,55 till 1,66 jämfört med 2 till 3) [4]. Dessa fynd understryker att ESUS är en heterogen population där olika underliggande mekanismer samexisterar.

Förekomsten av dolt förmaksflimmer har analyserats i RE-SPECT ESUS: av 5390 patienter utvecklade 403 (7,5 procent) förmaksflimmer under uppföljningen [5]. De starkaste prediktorerna var högre ålder (OR 1,99 per 10-årsökning), hypertoni (OR 1,36) och högre BMI (OR 1,29 per 5 enheter), medan diabetes var associerat med lägre risk (OR 0,74). När NT-proBNP fanns tillgängligt var endast ålder och förhöjt NT-proBNP signifikanta prediktorer [5].

Begränsningar

ESUS-kriterierna har flera väsentliga begränsningar som påverkar deras kliniska tillämpning:

Heterogen population. ESUS samlar patienter med olika underliggande mekanismer: paroxystiskt förmaksflimmer, paradoxal emboli via PFO, icke-stenoserande instabila aterosklerotiska plack i aortabågen eller halskärl, och hyperkoagulabila tillstånd. I NAVIGATE ESUS hade 41 procent av patienterna flera potentiella emboliska källor [6]. Detta förklarar sannolikt varför antikoagulation inte visade någon generell nytta: en andel av patienterna hade mekanismer som inte svarar på antikoagulation.

Minimiutredningen är otillräcklig. Transesofageal ekokardiografi och långtids-EKG ingår inte i den obligatoriska utredningen. Detta innebär att en patient kan klassificeras som ESUS trots att en embolisk källa skulle ha påvisats med en mer komplett utredning. Kriterierna definierar därmed snarare en population med ofullständigt utredd stroke än en bekräftat embolisk mekanism [2].

Inget stöd för generell antikoagulation. De två randomiserade studierna NAVIGATE ESUS och RE-SPECT ESUS har samstämmigt visat att rutinmässig antikoagulation vid oselekterad ESUS inte ger nytta jämfört med trombocythämmare, och att rivaroxaban dessutom medför ökad blödningsrisk [2,3]. ESUS-diagnosen ska inte användas för att motivera förskrivning av direktverkande orala antikoagulantia utan påvisat förmaksflimmer.

Ålderseffekt. ESUS-patienter är i genomsnitt yngre (medelålder cirka 65 år) och har lägre kardiovaskulär riskfaktorsbelastning än patienter med kardioembolisk stroke, men risken för recidiv är ändå betydande, cirka 4,5 procent per år [2,4].

Inget svenskt validitetsdata. Kriterierna har inte specifikt validerats i en svensk strokepopulation, men de ingår i internationella riktlinjer som svenska strokeenheter följer.

Källor

1. Hart RG, Diener HC, Coutts SB, m.fl. Embolic strokes of undetermined source: the case for a new clinical construct. Lancet Neurol 2014;13(4):429-438. PMID: 24646875
2. Tsivgoulis G, Katsanos AH, Köhrmann M, m.fl. Embolic strokes of undetermined source: theoretical construct or useful clinical tool? Ther Adv Neurol Disord 2019;12. PMID: 31205494
3. Hart RG, Sharma M, Mundl H, m.fl. Rivaroxaban for Stroke Prevention after Embolic Stroke of Undetermined Source. N Engl J Med 2018;378(23):2191-2201. PMID: 29766772
4. Del Brutto VJ, Diener HC, Easton JD, m.fl. Predictors of Recurrent Stroke After Embolic Stroke of Undetermined Source in the RE-SPECT ESUS Trial. J Am Heart Assoc 2022;11(11):e023545. PMID: 35656979
5. Bahit MC, Sacco RL, Easton JD, m.fl. Predictors of Atrial Fibrillation Development in Patients With Embolic Stroke of Undetermined Source: An Analysis of the RE-SPECT ESUS Trial. Circulation 2021;144(22):1738-1746. PMID: 34649459
6. Rakhimova I, Semenova Y, Khaibullin T, m.fl. Cryptogenic Stroke and Embolic Stroke of Undetermined Source: Risk Factors and Approaches for Detection of Atrial Fibrillation. Curr Cardiol Rev 2022;18(4):e211221199213. PMID: 34939547