Step-by-Step-metoden för spädbarn med feber

Klinisk bakgrund

Spädbarn ≤90 dagar med feber utan fokus utgör ett av de svåraste riskstratifieringsproblemen på akutmottagningen. Invaderande bakteriell infektion (IBI), definierad som bakteremi eller bakteriell meningit, förekommer hos cirka 4 % av dessa patienter, men de kliniska tecknen är ospecifika och febern kan vara det enda symtomet. Samtidigt är konsekvenserna av att missa en IBI potentiellt katastrofala, vilket historiskt har lett till en mycket defensiv handläggning med rutinmässig lumbalpunktion, intravenösa antibiotika och sjukhusvård för i princip alla febrila spädbarn under 28 dagars ålder.

Step-by-Step-metoden togs fram för att strukturera riskbedömningen sekventiellt och därmed minska antalet onödiga invasiva åtgärder utan att kompromissa med säkerheten. Metoden skiljer sig från äldre riskmodeller som Rochesterkriterierna genom att inkludera procalcitonin som biomarkör och genom att erbjuda en intermediär riskgrupp, vilket speglar den kliniska verkligheten bättre än en binär låg/hög-indelning.

Beräkning av Step-by-Step-metoden

Metoden är en sekventiell beslutsregel där varje steg utvärderas i tur och ordning, och den första träffen avgör riskklass:

$$\text{Steg 1: Påverkat allmäntillstånd} \rightarrow \text{hög risk}$$

$$\text{Steg 2: Ålder} \leq 21 \text{ dagar} \rightarrow \text{hög risk}$$

$$\text{Steg 3: Leukocyturi} \rightarrow \text{intermediär risk}$$

$$\text{Steg 4: Procalcitonin} \geq 0{,}5 \text{ ng/mL} \rightarrow \text{intermediär risk}$$

$$\text{Steg 5: CRP} \geq 20 \text{ mg/L eller ANC} \geq 10,000/\text{mm}^3 \rightarrow \text{intermediär risk}$$

$$\text{Annars} \rightarrow \text{låg risk}$$

Variablerna är:

• Påverkat allmäntillstånd vid klinisk bedömning: bedöms av erfaren kliniker vid akutbesöket; vilket som helst avvikelse från friskt intryck räcker.
• Ålder: kalenderdagar från födseln.
• Leukocyturi på urinsticka/mikroskopi: positiv leukocytesteras eller nitrit, eller pyuri.
• Procalcitonin: serumkoncentration i ng/mL.
• C-reaktivt protein: serumkoncentration i mg/L.
• Absolut neutrofilantal: per mm³ i fullblod.

Härledningsstudien var en retrospektiv multicenterstudie vid sju europeiska barnakutmottagningar, där 1 123 febrila spädbarn under 3 månaders ålder inkluderades [1]. IBI definierades som isolering av bakteriepatogen i blododling eller cerebrospinalvätska. IBI-prevalensen var 4,2 % (48 fall). Metoden felklassificerade endast 1 IBI-fall, motsvarande en sensitivitet på cirka 97,9 %, jämfört med 5 felklassificerade fall vardera för Rochesterkriterierna och Lab-score.

Den prospektiva valideringen genomfördes vid 11 europeiska barnakutmottagningar mellan september 2012 och augusti 2014 och omfattade 2 185 spädbarn ≤90 dagar med feber utan fokus [2]. IBI-prevalensen var 4,0 % (87 fall). Sensitivitet var 92,0 % och negativt prediktivt värde 99,3 %. Sju spädbarn med IBI felklassificerades som låg risk. Prevalensen av IBI var signifikant högre i grupperna klassade som hög respektive intermediär risk än i lågriskgruppen.

Tolkning i praktiken

Lågriskgruppen utgör den största tillämpningen av metoden: den identifierar patienter hos vilka man kan avstå från invasiva åtgärder med mycket låg sannolikhet för missad IBI. I valideringskohorten var IBI-prevalensen i lågriskgruppen under 1 %.

Validering och prestanda

I den prospektiva europeiska multicenter-valideringen uppnådde Step-by-Step en sensitivitet på 92,0 % och ett negativt prediktivt värde på 99,3 % för IBI, vilket överträffade både Rochesterkriterierna (sensitivitet 81,6 %, NPV 98,3 %) och Lab-score (sensitivitet 59,8 %, NPV 98,1 %) [2]. Sju spädbarn med IBI felklassificerades av Step-by-Step, jämfört med 16 för Rochester och 35 för Lab-score.

En extern validering från Singapore (258 spädbarn 0–90 dagar, 9 IBI-fall) bekräftade hög sensitivitet (100 % för IBI) men rapporterade låg diskrimination med AUC 0,562 för IBI [3]. I samma studie hade Lab-score högst AUC (0,854). Den lilla IBI-kohorten (n=9) begränsar dock generaliserbarheten av dessa siffror avsevärt.

Som jämförelse har den PECARN-baserade prediktionsregeln, som använder negativ urinanalys, ANC ≤4 090/µL och procalcitonin ≤1,71 ng/mL, i en pooled analys av 1 537 spädbarn ≤28 dagar från sex länder rapporterat en sensitivitet på 94,2 %, specificitet 41,6 % och NPV 99,4 % för IBI, utan enda missad meningit [4]. PECARN-regeln gäller dock endast spädbarn ≤60 dagar och använder andra trösklar än Step-by-Step.

American Academy of Pediatrics publicerade 2021 en konsensusbaserad riktlinje för utredning av febrila spädbarn 8–60 dagar, som använder liknande biomarkörer men med flexibla trösklar och utan procalcitonin som krav [5]. En retrospektiv utvärdering av denna riktlinje utan procalcitonin, på 507 spädbarn vid ett sjukhus i USA, visade en sensitivitet på 100 % men en specificitet på endast 34,5 % (AUC 0,673), vilket indikerar att riktlinjen är säker men kostsam vad gäller onödiga åtgärder [5].

Begränsningar

Step-by-Step-metoden gäller endast tidigare friska, fullgångna spädbarn ≤90 dagar med feber utan fokus. Följande patienter omfattas inte:

• Påverkade spädbarn: klassas omedelbart som hög risk och metoden tillför inget.
• Prematura barn (<37 graviditetsveckor): exkluderade från härlednings- och valideringskohorterna.
• Spädbarn med fokal infektion, bronkiolit, komplicerad neonatalperiod, immunbrist eller kromosomavvikelse: ingår inte i metoden.
• Spädbarn med tidigare antibiotikabehandling: biomarkörer kan påverkas och sensitiveten minska.

Den viktigaste fallgropen är tidpunkten för provtagning. Inflammationsmarkörerna procalcitonin och CRP stiger med fördröjning efter feberdebut. Spädbarn som söker inom cirka 2 timmar från feberdebut kan ha falskt låga värden och därmed felaktigt klassas som låg risk. Detta var en känd orsak till felklassificering i valideringskohorten.

Sju missade IBI-fall i valideringskohorten [2] utgör en påminnelse om att metoden inte är ett facit, utan ett beslutsstöd. Lågriskklassificeringen innebär en kvarstående risk på cirka 0,7 % för IBI, och kräver därför alltid en säkerhetsnät med garanterad återkoppling.

Metoden kräver tillgång till procalcitonin med snabb svarstid, vilket inte är universellt tillgängligt. Där procalcitonin saknas försämras metoden avsevärt, och alternativa strategier (PECARN-regeln eller AAP-riktlinjen utan procalcitonin) har visat betydligt lägre specificitet [5].

Källor

1. Mintegi S, Bressan S, Gomez B m.fl. Accuracy of a sequential approach to identify young febrile infants at low risk for invasive bacterial infection. Emergency Medicine Journal 2014. PMID: 23851127
2. Gomez B, Mintegi S, Bressan S m.fl. Validation of the "Step-by-Step" Approach in the Management of Young Febrile Infants. Pediatrics 2016. PMID: 27382134
3. Sutiman N, Khoo ZX, Ong GYK m.fl. Validation and comparison of the PECARN rule, Step-by-Step approach and Lab-score for predicting serious and invasive bacterial infections in young febrile infants. Annals of the Academy of Medicine, Singapore 2022. PMID: 36317570
4. Burstein B, Waterfield T, Umana E m.fl. Prediction of Bacteremia and Bacterial Meningitis Among Febrile Infants Aged 28 Days or Younger. JAMA 2026. PMID: 41359314
5. Yaeger JP, Richfield C, Schiller E m.fl. Performance of AAP Clinical Practice Guideline for Febrile Infants at One Pediatric Hospital. Hospital Pediatrics 2023. PMID: 36727277