RIETE-poäng för blödningsrisk vid behandling av lungemboli

Klinisk bakgrund

Vid akut venös tromboembolism (VTE) är antikoagulation alltid indicerad, men behandlingen medför en blödningsrisk som är som högst under de första behandlingsmånaderna. Beslutet handlar sällan om huruvida antikoagulation ska sättas in, utan om val av preparat, intensitet av övervakning och, på längre sikt, om behandlingstidens längd. RIETE-poängen togs fram för att strukturera denna riskbedömning med variabler som är tillgängliga vid diagnostidpunkten, utan krav på avancerade biomarkörer eller bilddiagnostik. Poängen adresserar alltså baslinjerisken för majorblödning under de första tre månaderna, vilket är den period då blödningsrisken är mest uttalad och då kliniska beslut om preparatval och övervakningsintensitet är mest angelägna [1].

Beräkning av RIETE

Poängen bygger på sex kliniska och laboratoriemässiga variabler som vid multivariat analys i härledningskohorten var oberoende associerade med ökad blödningsrisk:

$$\text{RIETE} = 2 \times \text{nyligen allvarlig blödning} + 1 \times \text{aktiv cancer} + 1{,}5 \times (\text{kreatinin} > 1{,}2\ \text{mg/dL}) + 1{,}5 \times \text{anemi} + 1 \times (\text{ålder} > 75\ \text{år}) + 1 \times \text{kliniskt manifest lungemboli}$$

Variablerna är binära (0 eller angivet poängvärde). Anemi definieras som Hb <13 g/dL för män och <12 g/dL för kvinnor. "Nyligen allvarlig blödning" avser blödning inom en månad före VTE-diagnosen. "Kliniskt manifest lungemboli" ger poäng i motsats till isolerad djup ventrombos.

Härledningskohorten utgjordes av 19 274 konsekutiva patienter med objektivt verifierad akut VTE i det internationella RIETE-registret, inskrivna mellan 2001 och 2008. Kohorten delades slumpmässigt i en härledningsgrupp (13 057 patienter) och en valideringsgrupp (6 572 patienter). Utfallsmåttet var majorblödning inom tre månader från insatt antikoagulation. I härledningsgruppen blödde 314 patienter (2,4%), varav 105 fatalt [1].

Riskkategorierna enligt poängen är:

Likelihood-kvoten var 0,14 (95% KI 0,07–0,27) för låg risk och 2,96 (95% KI 2,18–4,02) för hög risk [1].

Tolkning i praktiken

RIETE-poängen ska tolkas som ett stöd för klinisk bedömning, inte som ett ensamt beslutsunderlag. Ingen blödningsriskpoäng har hittills testats i en klinisk prövning med syfte att undvika antikoagulation utifrån poängens resultat [3].

Låg risk (0 poäng): Blödningsrisken är mycket låg, under 0,5% på tre månader. Detta stöder val av standarddosering utan behov av särskild intensifierad övervakning. Poängen ska inte användas för att motivera att avstå från antikoagulation, men den kan ge stöd för att välja ett preparat med gynnsamt säkerhetsprofil och för att undvika onödig sjukhusvistelse.

Intermediär risk (1–4 poäng): Blödningsrisken ligger runt 2,5–3%, vilket motsvarar den genomsnittliga risken i VTE-populationen. Klinisk bedömning av den enskilda patienten avgör här om ytterligare åtgärder behövs. Reversibla riskfaktorer, framför allt njurfunktion och anemi, bör åtgärdas. Hos patienter med cancer kan övervägande av preparatsval (lågmolekylärt heparin vs. direktverkande orala antikoagulantia) aktualiseras.

Hög risk (>4 poäng): Blödningsrisken är förhöjd, omkring 7%. Detta motiverar noggrann övervakning, åtgärdande av reversibla faktorer och övervägande av preparat med lägst blödningsrisk. Hos patienter med nyligen genomgången allvarlig blödning, som ensam ger 2 poäng, måste nyttan av antikoagulation vägas mot risken i samråd med patienten. I extrema fall kan temporär inferior vena cava-filter övervägas, men detta är ett kliniskt beslut som inte kan stödjas enbart av poängen.

Validering och prestanda

I den interna valideringskohorten från härledningsstudien reproducerades blödningsincidenserna väl: 0,1%, 2,8% respektive 6,2% för låg, intermediär och hög risk [1].

En stor jämförande studie inom RIETE-registret, omfattande 82 239 patienter inskrivna 2001–2019, utvärderade RIETE-poängen mot den nyare VTE-BLEED-poängen över olika tidsintervall. Under de första 30 dagarna efter VTE-diagnos var AUC för RIETE 0,71 (95% KI 0,70–0,73), jämfört med 0,69 (95% KI 0,67–0,70) för VTE-BLEED. Det negativt prediktiva värdet för låg risk var 98,7%, medan det positivt prediktiva värdet för hög risk endast var 3,9%. Prestationen var likartad under dag 31–90 (AUC 0,70) och förblev stabil upp till ett år. RIETE-poängen presterade något bättre för extrakraniell blödning, särskilt tidigt under behandlingen, medan VTE-BLEED tenderade att vara bättre för sent intrakraniell blödning [2].

En extern validering i en latinamerikansk kohort (470 patienter, medianålder 65 år, 59% kvinnor, 57% djup ventrombos, 30% aktiv cancer, behandlade i huvudsak med direktverkande orala antikoagulantia eller lågmolekylärt heparin) visade sämre prestation. AUC för RIETE var 0,64 (95% KI 0,51–0,76), under den konventionella tröskeln för klinisk användbarhet. Kalibreringen var bristfällig: observerad blödningsfrekvens var högre än förväntad i alla riskkategorier, med en observerad-till-förväntad-kvot på 2,8, vilket tyder på att poängen underskattar risken i denna population. Sensitivitet för tröskeln ≥4 poäng var endast 33%, specificitet 94% [4].

Sammanfattningsvis är diskriminationen måttlig i stora registerkohorter (AUC cirka 0,70–0,71) men sämre i mindre externa kohorter med annorlunda patientsammansättning. Det låga positivt prediktiva värdet innebär att majoriteten av patienter som klassas som höggrisk inte blöder, vilket begränsar poängens förmåga att styra specifika behandlingsbeslut.

Begränsningar

RIETE-poängen fångar endast baslinjerisken vid insättningstillfället. Variablerna är statiska och poängen tar inte hänsyn till kliniska förändringar under behandlingens gång, såsom förbättrad njurfunktion, ny cancerdiagnos eller interkurrent blödningskänslighet. En patient som initialt bedöms som lågrisk kan utveckla nya riskfaktorer, och poängen bör därför inte användas för långsiktiga beslut utan att omvärderas.

Härledningskohorten domineras av patienter behandlade med lågmolekylärt heparin och vitamin K-antagonister, då direktverkande orala antikoagulantia inte var etablerade vid registrets start 2001. I den colombianska valideringskohorten, där en större andel patienter behandlades med direktverkande orala antikoagulantia, var prestationen sämre [4]. Det är oklart om poängens variabler har samma prediktiva värde hos patienter som behandlas med moderna antikoagulantia med lägre blödningsrisk överlag.

Poängen klassificerar omkring 75% av patienterna till intermediär risk, en kategori där den kliniska handledningen är minst styrd. Det är i denna stora mellangrupp som poängen har minst beslutsvärde. Det låga positivt prediktiva värdet för hög risk (under 4% i stora kohorter) innebär att poängen inte kan användas för att identifiera patienter hos vilka antikoagulation bör undvikas [2].

Kreatiningränsen på 1,2 mg/dL är densamma för män och kvinnor, trots att referensintervallet skiljer sig mellan könen. Detta kan leda till systematisk underskattning av njurpåverkan hos kvinnor med lägre muskelmassa. Gränsen motsvarar ungefär ett uppskattat eGFR på 50–60 mL/min beroende på ålder och kön, men konverteringen är inte exakt och poängen använder råa kreatininvärden, inte eGFR.

Källor

1. Ruíz-Giménez N, m.fl. Predictive variables for major bleeding events in patients presenting with documented acute venous thromboembolism. Findings from the RIETE Registry. Thromb Haemost 2008;100(1):26–31. PMID: 18612534
2. Lecumberri R, m.fl. Prediction of Major Bleeding in Anticoagulated Patients for Venous Thromboembolism: Comparison of the RIETE and the VTE-BLEED Scores. TH Open 2021;5(3):e319–e328. PMID: 34568742
3. Nopp S, Ay C. Bleeding Risk Assessment in Patients with Venous Thromboembolism. Hamostaseologie 2021;41(4):267–274. PMID: 33626580
4. Ortiz Gómez S, m.fl. Validation of the RIETE, Kuijer, and HAS-BLED Models to Assess 3-Month Bleeding Risk in Anticoagulated Patients Diagnosed with Venous Thromboembolic Disease. Clin Appl Thromb Hemost 2024;30. PMID: 39106353