Reviderat internationellt prognostiskt poängsystem (IPSS-R) för MDS

Klinisk bakgrund

IPSS-R togs fram för att ersätta det ursprungliga IPSS från 1997, som hade två svagheter: för få riskkategorier (fyra) och en grov cytogenetisk indelning (tre grupper). Konsekvensen blev att alltför många patienter hamnade i intermediära kategorier där beslut om behandlingsintensitet och tidpunkt för transplantation blev en gissning. IPSS-R förflyttar merparten av dessa patienter till tydligt lägre eller tydligt högre risk genom en finmare indelning av cytogenetik, blastandel och cytopenigrader [1].

Instrumentet används vid nydiagnostiserad MDS för att vägleda prognossamtal och val av behandlingsintensitet, särskilt tidpunkt för allogen stamcellstransplantation. Det är inte ett dynamiskt verktyg för uppföljning över tid, utan en engångsbedömning vid diagnostillfället [2].

Beräkning av IPSS-R

$$\text{IPSS-R} = \text{cytogenetisk risk} + \text{blastandel i benmärg} + \text{hemoglobinpoäng} + \text{trombocytvärde} + \text{ANC-poäng}$$

Variablerna och deras poängsteg är:

• Cytogenetisk riskgrupp: Mycket god = 0, God = 1, Intermediär = 2, Dålig = 3, Mycket dålig = 4
• Blaster i benmärg: $\leq$2 % = 0, >2 % till <5 % = 1, 5 till 10 % = 2, >10 % = 3
• Hemoglobin: $\geq$10 g/dL = 0, 8 till <10 g/dL = 1, <8 g/dL = 1,5
• Trombocyter: $\geq$100 $\times$10⁹/L = 0, 50 till <100 $\times$10⁹/L = 0,5, <50 $\times$10⁹/L = 1
• Absolut neutrofilantal: $\geq$0,8 $\times$10⁹/L = 0, <0,8 $\times$10⁹/L = 0,5

Härledningskohorten utgjordes av 7 012 patienter med primär, obehandlad vuxen-MDS, samlade från internationella institutioner i 11 länder. Patienter med terapirelaterad MDS och proliferativ CMML exkluderades. Modellen definierar fem riskkategorier med skilda utfall för såväl totalöverlevnad som transformation till akut myeloid leukemi (AML). Ålder, performance status, serumferritin och LDH identifierades som additiva prognostiska faktorer för överlevnad men inte för AML-transformation, och ingår inte i själva poängen [1].

Tolkning i praktiken

Riskkategorierna och deras konsekvenser:

*Överlevnads- och transformationsdata från extern validering av 1 088 behandlade patienter [3].

I den externa valideringen hade patienter med hög och mycket hög IPSS-R-risk en signifikant förbättrad överlevnad vid behandling med azacitidin jämfört med dem som inte fick det: 25 vs 18 månader (hög, p = 0,028) respektive 15 vs 9 månader (mycket hög, p = 0,005). Patienter med hög och mycket hög risk som genomgick allogen stamcellstransplantation hade signifikant bättre överlevnad än de som behandlades utan transplantation (p < 0,005). Patienter med låg eller mycket låg risk hade ingen påvisbar överlevnadsfördel av transplantation, även om antalet transplanterade i denna grupp var litet [3].

Intermediärgruppen är den mest svårtolkade kategorin. I Garcia-Maneros översikt påpekas att det råder oenighet om vilka intermediära patienter som ska betraktas som lägre respektive högre risk, och därmed vilken behandlingsstrategi som är lämplig [2].

Validering och prestanda

Den hittills största externa valideringen genomfördes vid Moffitt Cancer Center på 1 088 patienter diagnostiserade 2001 till 2012, varav 60 % behandlades med hypometylerande läkemedel och 53 % specifikt med azacitidin [3]. Till skillnad från härledningskohorten, som huvudsakligen utgjordes av obehandlade patienter, var denna kohort aktivt behandlad. Trots detta var medianöverlevnaden i varje riskkategori påfallande lik den i originalkohorten, vilket talar för god kalibrering. IPSS-R förbättrade den prognostiska diskrimineringen jämfört med IPSS i samtliga riskkategorier, särskilt i de intermediära grupperna [3].

I multivariabel analys var IPSS-R en oberoende prognostisk faktor för överlevnad (HR 1,6, 95 % KI 1,5 till 1,8, p < 0,005), tillsammans med ålder över 60 år, serumalbumin, ferritin över 350 ng/mL och benmärgsfibros grad 2 till 3 [3].

En växande litteratur visar att IPSS-R kan förbättras avsevärt när molekylära data adderas. Det molekylära IPSS-M, som kombinerar IPSS-R:s kliniska variabler med mutationsprofil för 16 gener, har utvecklats från en kohort på 2 957 patienter vid 24 centra [2]. I en validering på 649 patienter reklassificerades 42,5 % av patienterna från IPSS-R till en annan IPSS-M-kategori, varav 29,3 % uppstegrades till högre risk. IPSS-M uppvisade bättre diskrimination än IPSS-R [4]. En kinesisk multicenterstudie på 113 patienter fann en AUC på 0,629 för IPSS-R jämfört med 0,705 för IPSS-M, dock med begränsat antal patienter och variabilitet i genetisk testning [5].

Begränsningar

IPSS-R gäller för primär, obehandlad MDS hos vuxna. Patienter med terapirelaterad MDS exkluderades från härledningskohorten, och instrumentet har inte validerats systematiskt för denna grupp. Proliferativ CMML och MDS/MPN-överlappssyndrom omfattas inte heller [1, 3].

Instrumentet är statiskt och avsett för engångsbedömning vid diagnos. Det fångar inte klonal evolution eller förvärvade cytogenetiska förändringar vid sjukdomsprogress, och bör inte användas för uppföljning över tid [2].

IPSS-R inkluderar inte molekylär information. Mutationer i gener som TP53, ASXL1, RUNX1, EZH2 och SF3B1 har oberoende prognostisk betydelse och kan medföra att en patient med låg IPSS-R-poäng ändå har ogynnsam prognos. IPSS-M har tagits fram för att kompensera för detta, men kräver tillgång till molekylär diagnostik som inte är universellt tillgänglig [2, 4].

Komorbiditet påverkar överlevnaden oberoende av IPSS-R, men ingår inte i poängen. Ålder, performance status, serumferritin och LDH identifierades som additiva faktorer i härledningskohorten [1]. I den externa valideringen var även serumalbumin och benmärgsfibros oberoende prognostiska faktorer [3].

Slutligen är behandlingsbeslutet för intermediärgruppen inte entydigt. Kalkylatorn kan inte avgöra om en patient med intermediär risk ska handläggas enligt lägre eller högre riskstrategi; detta kräver individuell avvägning av ålder, komorbiditet, transfusionsbehov och mutationsprofil [2, 3].

Källor

1. Greenberg PL, m.fl. Revised International Prognostic Scoring System for myelodysplastic syndromes. Blood 2012;120(12):2454-2465. PMID: 22740453
2. Garcia-Manero G. Myelodysplastic syndromes: 2023 update on diagnosis, risk-stratification, and management. American Journal of Hematology 2023;98(8):1307-1325. PMID: 37288607
3. Mishra A, m.fl. Validation of the revised International Prognostic Scoring System in treated patients with myelodysplastic syndromes. American Journal of Hematology 2013;88(7):566-570. PMID: 23605934
4. Lee WH, m.fl. Validation of the molecular international prognostic scoring system in patients with myelodysplastic syndromes defined by international consensus classification. Blood Cancer Journal 2023;13(1):120. PMID: 37558665
5. Hu M, m.fl. Validation and comparison of the molecular international prognostic scoring system (IPSS-M) and the revised international prognostic scoring system (IPSS-R) in myelodysplastic neoplasms (MDS): a retrospective study. Hematology 2025;30(1):2479257. PMID: 40094267