IOTA Simple Rules for ovarian tumour risk

Klinisk bakgrund

En adnexal tumör upptäcks ofta incidentellt vid ultraljud av annat skäl, och den kliniska frågan är omedelbart densamma: är massan benign eller malign? Beslutet styr om patienten kan följas konservativt, opereras laparoskopiskt i allmän gynekologisk verksamhet, eller remitteras till gynekologisk onkologi för staging och cytoreduktiv kirurgi. Utan ett strukturerat förhållningssätt blir klassificeringen starkt beroende av ultraljudarens erfarenhet, vilket är problematiskt eftersom flertalet adnexala massor utreds i allmän gynekologisk eller radiologisk verksamhet där expertis inom gynekologisk ultraljud inte alltid finns tillgänglig.

IOTA Simple Rules togs fram för att ge ett reproducerbart, lärorbart och snabbt verktyg för denna triagering. Instrumentet bygger på tio ultraljudsvariabler, fem som talar för benignitet (B-egenskaper) och fem som talar för malignitet (M-egenskaper), och klassificerar tumören som benign, malign eller oklassificerbar beroende på vilka egenskaper som föreligger. Poängen är inte en numerisk skala utan en binär klassificeringsregel.

Beräkning av IOTA Simple Rules for ovarian tumour risk

Instrumentet använder fem B-egenskaper och fem M-egenskaper, var och en bedömd som ja eller nej vid transvaginellt (eller transabdominellt) gråskaleultraljud med färg-Doppler:

B-egenskaper (talar för benign tumör):

1. Unilocular cyst
2. Solid component present, largest diameter <7 mm
3. Acoustic shadows present
4. Smooth multilocular tumour, largest diameter <100 mm
5. No blood flow on Doppler (colour score 1)

M-egenskaper (talar för malign tumör):

1. Irregular solid tumour
2. Ascites present
3. ≥4 papillary structures
4. Irregular multilocular-solid tumour, largest diameter ≥100 mm
5. Very strong blood flow on Doppler (colour score 4)

Klassificeringsregeln är:

$$\text{Klassificering} = \begin{cases} \text{Benign} & \text{om endast B-egenskaper föreligger} \ \text{Malign} & \text{om endast M-egenskaper föreligger} \ \text{Oklassificerbar} & \text{om inga eller båda typer av egenskaper föreligger} \end{cases}$$

Härledningsstudien genomfördes av IOTA-gruppen i en multicenterstudie med nio centra, där 1066 patienter med 1233 adnexala tumörer inkluderades [1]. Samtliga genomgick standardiserat transvaginellt gråskale- och Dopplerultraljud med IOTA:s terminologi och definitioner. Av tumörerna var 903 (73 %) benigna och 330 (27 %) maligna. Forskarna valde ut de tio ultraljudsvariabler som hade högst positivt prediktivt värde för malignitet respektive lägst positivt prediktivt värde för malignitet, och som överensstämde med klinisk erfarenhet och var tillämpliga på minst 30 tumörer. Reglerna testades prospektivt på 507 tumörer undersökta vid tre av centra [1].

Tolkning i praktiken

Kalkylatorn ger tre möjliga utfall, och var och ett leder till en tydlig klinisk handling:

En viktig klinisk poäng är att oklassificerbara massor inte är sällsynta. I härledningskohorten kunde reglerna klassificera 76 % av tumörerna, och i den prospektiva valideringen samma andel [1]. I en metaanalys av 27 studier med sammanlagt 7841 adnexala massor var reglerna tillämpliga på 85,7 % [2]. Det innebär att ungefär var femte till var sjätte mass i klinisk praktik hamnar i den oklassificerbara kategorin och kräver sekundär modell eller expertbedömning.

Validering och prestanda

I den ursprungliga härledningsstudien uppvisade Simple Rules en sensitivitet på 93 % och specificitet på 90 % när de var tillämpliga, med LR+ 9,45 och LR− 0,08 [1]. I den prospektiva valideringsdelen var motsvarande siffror sensitivitet 95 %, specificitet 91 %, LR+ 10,37 och LR− 0,06 [1].

En systematisk översikt och metaanalys från 2024, baserad på 27 studier med 7841 adnexala massor, redovisade en poolad sensitivitet på 92 % (95 % KI 0,89 till 0,94) och poolad specificitet på 92 % (95 % KI 0,89 till 0,94) [2]. AUC för sROC-kurvan var 0,95. Diagnostiskt odds-förhållande var 115,59 (95 % KI 83,33 till 160,34). Heterogeniteten var måttlig till hög, men ingen publikationsbias påvisades [2].

I en head-to-head-metaanalys från 2025 jämfördes IOTA Simple Rules med O-RADS och ADNEX på samma patienter [3]. Sex studier med 2478 massor jämförde O-RADS och Simple Rules. Poolad sensitivitet och specificitet för Simple Rules var 91 % respektive 87 %, med AUC 0,94. Ingen statistiskt signifikant skillnad sågs mellan metoderna (p = 0,2204) [3]. Fagan-nomogrammen visade att ett positivt Simple Rules-test höjde sannolikheten för korrekt klassificering från 32 % till 79 %, medan ett negativt test sänkte den till 5 % [3].

Prestandan hos icke-expertultraljudare har utvärderats i en prospektiv studie från Vietnam, där tre utbildningskandidater med mindre än ett års erfarenhet av gynekologiskt ultraljud fick fyra veckors träning (två veckors självstudier och två veckors handledning) [4]. Av 424 tumörer var Simple Rules tillämpliga på 94,1 %. Sensitivitet var 84,8 % (95 % KI 70,2 till 94,3) och specificitet 98,9 % (95 % KI 97,5 till 99,7) [4]. Sensitiviteten var högre hos postmenopausala kvinnor (91,7 % mot 81,0 %), medan specificiteten var högre hos premenopausala (99,4 % mot 95,8 %) [4]. Av fem falskt negativa klassificeringar var fyra borderline-tumörer, vilket belyser en specifik svaghet: Simple Rules har svårt att fånga borderline-lesioner vars ultraljudsmorfologi liknar benigna tumörer [4].

I ROCkeTS-studien, en stor prospektiv diagnostisk studie från Storbritannien på postmenopausala kvinnor med misstänkt ovarialcancer, hade IOTA Simple Rules liknande sensitivitet och specificitet som RMI1 vid tröskeln 250, som är nuvarande brittisk standard [5]. Studien rekommenderade dock IOTA ADNEX vid 10 %-tröskeln som ny standard för postmenopausala patienter, eftersom ADNEX hade signifikant högre sensitivitet än RMI1, medan Simple Rules inte skilde sig från RMI1 [5].

Begränsningar

Den främsta begränsningen är andelen oklassificerbara massor. I klinisk praktik kan ungefär 20 till 25 % av adnexala massor inte klassificeras med Simple Rules ensamma, och dessa kräver sekundär utredning med ADNEX-modellen eller expertultraljud. Att låta en oklassificerbar mass förbli oklassificerad är det vanligaste felet i användningen av instrumentet.

Borderline-tumörer utgör ett specifikt problem. Deras ultraljudsbild delar drag med både benigna och maligna lesioner, vilket gör att de ofta hamnar i den oklassificerbara kategorin eller felklassificeras som benigna [4]. I metaanalysen noterades att studier varierade i hur borderline-tumörer hanterades: vissa klassade dem som maligna, andra som benigna, vilket påverkar rapporterad prestanda [2].

Instrumentet är utvecklat och validerat för adnexala massor hos kvinnor som genomgår ultraljud vid gynekologisk misstanke. Det har inte validerats för screening av asymtomatiska kvinnor, för massor upptäckta under graviditet (endast en studie i metaanalysen inkluderade gravida kvinnor, med 10 fall) [2], eller för massor hos barn och unga.

Simple Rules ger ingen riskprocent och ingen differentiering mellan primär ovarialcancer, metastaser till ovariet och andra maligna diagnoser. ADNEX-modellen, som bygger på samma IOTA-variabler men lägger till CA-125 och kliniska variabler, ger en kontinuerlig riskprocent och kan skilja mellan olika maligna subtyper, och rekommenderas av IOTA-konsortiet när Simple Rules inte kan klassificera massan.

Reglerna förutsätter att ultraljudsundersökningen utförs med IOTA:s standardiserade teknik och terminologi. En ovan ultraljudare som inte behärskar IOTA-lexikonet kan felbedöma enskilda variabler, särskilt färg-Doppler-score och papillära strukturer. Utbildning, även kortvarig, förbättrar prestandan mätbart [4].

Källor

1. Timmerman D, Testa AC, Bourne T, m.fl. Simple ultrasound-based rules for the diagnosis of ovarian cancer. Ultrasound Obstet Gynecol 2008;31(6):681-90. PMID: 18504770
2. Gareeballah A, Gameraddin M, Alshoabi SA, m.fl. The diagnostic performance of International Ovarian Tumor Analysis: Simple Rules for diagnosing ovarian tumors, a systematic review and meta-analysis. Front Oncol 2024;14:1474930. PMID: 39902128
3. Almeida G, Bort M, Alcázar JL. Comparison of the diagnostic performance of Ovarian Adnexal Reporting Data System (O-RADS) with IOTA Simple Rules and ADNEX model for classifying adnexal masses: a head-to-head meta-analysis. J Clin Ultrasound 2025;53(7):1574-1583. PMID: 40298029
4. Dang Thi Minh N, Nguyen Van T, Duong Duc H, m.fl. IOTA simple rules: an efficient tool for evaluation of ovarian tumors by non-experienced but trained examilers, a prospective study. Heliyon 2024;10(2):e24262. PMID: 38293393
5. Sundar S, Agarwal R, Davenport C, m.fl. Risk-prediction models in postmenopausal patients with symptoms of suspected ovarian cancer in the UK (ROCkeTS): a multicentre, prospective diagnostic accuracy study. Lancet Oncol 2024;25(10):1371-1386. PMID: 39362250