GAP-index för mortalitet vid idiopatisk lungfibros

Klinisk bakgrund

IPF har en heterogen och ofta progressiv sjukdomsförlopp med stor individuell variation i överlevnad. Att vid diagnostillfället kunna skatta mortalitetsrisken är centralt för flera kliniska beslut: när lungtransplantationsutredning ska initieras, hur tätt uppföljning ska ske, och hur aggresivt antifibrotisk behandling ska sättas in. GAP-indexet togs fram för att med fyra enkla, rutinmässigt uppmätta variabler erbjuda en praktiskt användbar riskstratifiering utan krav på avancerade biomarkörer eller gånghastighetstest.

Beräkning av GAP

GAP-indexet bygger på fyra variabler: kön (G), ålder (A) och två fysiologiska mått (P), FVC och DLCO, båda uttryckta som procent av förväntat värde. Poängen beräknas enligt:

$$\text{GAP} = G_{\text{poäng}} + A_{\text{poäng}} + \text{FVC}$${\text{poäng}} + \text{DLCO}{\text{poäng}}

där:

• $G_{\text{poäng}}$: Kvinna = 0, Man = 1
• $A_{\text{poäng}}$: $\leq 60$ år = 0, 61–65 år = 1, $> 65$ år = 2
• $\text{FVC}_{\text{poäng}}$: $> 75$ = 0, 50–75% = 1, $< 50$ = 2
• $\text{DLCO}_{\text{poäng}}$: $> 55$ = 0, 36–55% = 1, $\leq 35$ = 2, kan ej utföras = 3

Totalpoängen (0–8) indelas i tre stadier: stadium I (0–3 poäng), stadium II (4–5 poäng) och stadium III (6–8 poäng).

Härledningskohorten utgjordes av 228 patienter med IPF vid University of California, San Francisco, med 330 patienter vid Mayo Clinic (Minnesota) och Morgagni-Pierantoni Hospital (Italien) som valideringskohort. Samtliga var rekryterade från akademiska interstitiella lungsjukdomscentra. Primärt utfall var mortalitet med lungtransplantation behandlat som en konkurrerande risk. I härledningskohorten uppmättes en c-index på 69,3 för GAP-indexet och 70,8 för den kontinuerliga GAP-kalkylatorn; i valideringskohorten var motsvarande värden 68,7 respektive 69,1 [1]. Den ursprungliga studien redovisade 1-årsmortalitet på 6 % för stadium I, 16 % för stadium II och 39 % för stadium III [1].

Tolkning i praktiken

GAP-stadierna översätts till klinisk handling främst genom att styra transplantationsremiss och uppföljningsintensitet. Tabellen sammanfattar hur stadierna kan hanteras.

Eftersom GAP är en statisk bedömning vid en tidpunkt ska en patient som förbättras eller försämras i FVC eller DLCO omstadieras. Särskilt vid påvisad progressiv fibros under antifibrotisk behandling bör GAP omberäknas för att fånga förändrad risk.

Validering och prestanda

Flera externa valideringsstudier har visat att GAP-indexets diskrimination är måttlig och att kalibreringen systematiskt överskattar mortalitet, särskilt i stadium I.

I en amerikansk multicenterstudie baserad på Pulmonary Fibrosis Foundation Patient Registry (PFF-PR) med 516 IPF-patienter uppmättes c-statistik för GAP-indexet till 0,67 (95 % KI 0,64–0,71) för transplantationsfri överlevnad [2]. GAP-stadiesystemet överskattade den observerade risken över samtliga stadier och tidpunkter. När 6-minuters gångteststräcka och ansträngningshypoxemi adderades till GAP (DO-GAP-indexet) förbättrades diskriminationen till c-statistik 0,73 (95 % KI 0,70–0,76), en signifikant förbättring jämfört med original-GAP [2].

I en kinesisk kohort om 212 patienter vid China-Japan Friendship Hospital (diagnoser 2015–2019) var c-index för GAP-kalkylatorn 0,736 och för GAP-stadiesystemet 0,721 [3]. Kalibreringen var otillfredsställande: för stadium I var predicerad 1-årsmortalitet 6,90 % mot observerad 1,77 %, och predicerad 2-årsmortalitet 14,20 % mot observerad 6,78 % [3]. Kön var inte associerat med mortalitet i denna kohort, möjligen på grund av hög andel män (över 90 % i stadium II och III) [3].

I den studie där DO-GAP härleddes (562 patienter vid Inova Fairfax Hospital, USA) var c-statistik för original-GAP 0,676 (95 % KI 0,635–0,717), och GAP överskattade mortalitet särskilt uttalat för stadium I [4]. DO-GAP-indexet förbättrade diskriminationen till 0,752 i intern validering och 0,780 i en extern kohort (n=108, Paris) [4].

Sammanfattningsvis ligger GAP-indexets diskrimination i externa kohorter på c-statistik 0,67–0,74, vilket är lägre än i härledningskohorten och i nivå med vad som förväntas av en modell med få variabler. Huvudproblemet är inte diskriminationen utan kalibreringen: modellen överskattar konsekvent mortalitet, framför allt för patienter med stadium I. Detta speglar sannolikt att härledningskohorten samlades innan antifibrotisk behandling var tillgänglig och vid akademiska remisscentra med selekterade patienter.

Begränsningar

GAP-indexet har flera viktiga begränsningar som måste beaktas vid klinisk användning:

Härlett i pre-antifibrotisk era. Kohorterna rekryterades mellan 2001 och 2010, innan pirfenidon och nintedanib var etablerade. Sedan dess har överlevnaden vid IPF förbättrats, vilket sannolikt förklarar den systematiska överestimeringen av mortalitet i nyare kohorter [2, 3].

Referral bias. Samtliga patienter i härlednings- och valideringskohorterna kom från akademiska interstitiella lungsjukdomscentra, vilket innebär en selektion mot svårare fall. GAP kan därför prestera annorlunda i ett primärvårdskontext eller hos patienter med tidig sjukdom.

Inget mått på ansträngningskapacitet. 6-minuters gångteststräcka och ansträngningshypoxemi är starkt prediktiva för mortalitet vid IPF och saknas i GAP. DO-GAP-indexet, som adderar dessa variabler, har visat signifikant bättre diskrimination i flera kohorter [2, 4].

Kön som prediktor ifrågasatt. I den kinesiska valideringskohorten var kön inte associerat med mortalitet, och manligt kön gav ingen prognostisk information [3]. Detta kan delvis förklaras av könsfördelningen i specifika kohorter men väcker frågor om generaliserbarheten av kön som prediktor.

Statisk bedömning. GAP mäts vid en tidpunkt och fångar inte sjukdomsdynamik. En patient kan ha stadium I vid baslinjen men snabbt försämras. Upprepad mätning av GAP, eller användning av longitudinella modeller, har visats förbättra prediktiv precision [2].

DLCO "kan ej utföras" tilldelas 3 poäng. Detta straffar patienter som inte kan genomföra testet av tekniska eller praktiska skäl lika hårt som de med svårt nedsatt diffusion, vilket kan leda till överstadiing.

Källor

1. Ley B, Ryerson CJ, Vittinghoff E m.fl. A multidimensional index and staging system for idiopathic pulmonary fibrosis. Ann Intern Med. 2012;156(10):684-91. PMID: 22586007
2. Chandel A, King CS, Ignacio RV m.fl. External validation and longitudinal application of the DO-GAP index to individualise survival prediction in idiopathic pulmonary fibrosis. ERJ Open Res. 2023;9(3):00124-2023. PMID: 37228268
3. Zhang X, Ren Y, Xie B m.fl. External validation of the GAP model in Chinese patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Clin Respir J. 2023;17(9):831-840. PMID: 36437511
4. Chandel A, Pastre J, Valery S m.fl. Derivation and validation of a simple multidimensional index incorporating exercise capacity parameters for survival prediction in idiopathic pulmonary fibrosis. Thorax. 2023;78(4):368-375. PMID: 35332096