FIGO-stadieindelning för äggstockscancer (2014)

Klinisk bakgrund

Stadieindelning av epitelial äggstockscancer, äggledarcancer och primär peritonealcancer är avgörande för tre kliniska beslut: omfattningen av adjuvant kemoterapi, prognoskommunikation och bedömning av cytoreduktiv kirurgi. Utan en anatomisk klassifikation baserad på kirurgiska och patologiska fynd går det inte att jämföra behandlingsserier eller stratifiera patienter i kliniska prövningar.

FIGO publicerade 2014 en reviderad stadieindelning som förenade äggstocks-, äggledar- och primär peritonealcancer i ett enda system [1]. Detta speglar den växande evidensen för att många höggradiga serösa tumörer, som tidigare klassificerats som primära äggstockscancrar, i själva verket uppstår i äggledaren och sprider sig sekundärt till äggstocken och peritoneum. Den tidigare FIGO-klassifikationen från 1988 var begränsad till äggstockscancer och hanterade inte äggledar- och peritonealcancer separat. Den 2014 års revision ersatte detta med ett gemensamt anatomiskt system.

Beräkning av FIGO-stadieindelning

FIGO-stadieindelning för äggstockscancer (2014) är inte en additiv poäng utan en anatomisk klassifikation. Stadium tilldelas utifrån den mest utbredda sjukdom som påvisas vid kirurgisk och patologisk stadieindelning. Systemet bygger på fynd vid laparotomi eller laparoskopi, patologisk granskning av biopsier och resektat samt cytologi från ascites och peritoneala sköljprov.

Klassifikationen följer strukturen:

$$\text{Stadium} = f(\text{lokalisation, kapselstatus, peritoneal spridning, nodalstatus, fjärrmetastasering})$$

där varje variabel bedöms vid operation och patologisk granskning. De huvudsakliga kategorierna är:

• Stadium I: Sjukdom begränsad till äggstockar/äggledare, med substadier baserade på kapselintegritet, kirurgiskt spill, tumör på ytan och cytologiska fynd (IA, IB, IC1, IC2, IC3).
• Stadium II: Sjukdom utbredd till andra pelvina strukturer (IIA, IIB).
• Stadium III: Sjukdom utanför bäckenet eller retroperitoneala lymfkörtelmetastaser, med substadier baserade på metastasstorlek och peritoneal spridningens omfattning (IIIA1, IIIA2, IIIB, IIIC).
• Stadium IV: Fjärrmetastasering, med substadier för pleural engagemang (IVA) och parenkymatös eller extraabdominell spridning (IVB).

Härledningen utgjordes inte av en statistisk modell byggd på en patientkohort, utan av en expertkonsensusprocess inom FIGO Committee on Gynecologic Oncology, baserad på tillgänglig litteratur om prognostiska skillnader mellan anatomiska utbredningsmönster [1]. Detta skiljer systemet från riskpoäng som härletts ur kohortstudier: FIGO-stadieindelningen är en deskriptiv anatomisk klassifikation, inte en prediktionsmodell med diskrimination eller kalibrering i traditionell mening.

Tolkning i praktiken

Stadieindelningen styr i första hand adjuvant behandling och prognosbedömning. Konkreta handlingskonsekvenser per stadium:

Vid stadium IC skiljer systemet mellan kirurgiskt spill (IC1), kapselruptur före operation eller tumör på ytan (IC2) och maligna celler i ascites eller sköljprov (IC3). Denna indelning har praktisk betydelse: IC1 är en iatrogen händelse vid operation och kan ha bättre prognos än IC2 och IC3, vilket kan påverka bedömningen av om adjuvant kemoterapi är indicerad vid låggradiga tumörer.

Stadium IIIA1 är särskilt viktigt att skilja från IIIC. Nodal metastasering utan peritoneal spridning utanför bäckenet klassificeras som IIIA1, inte IIIC. Detta har prognostiska konsekvenser: patienter med enbart nodalt engagemang har betydligt bättre överlevnad än dem med makroskopisk peritoneal spridning >2 cm.

Validering och prestanda

Eftersom FIGO-stadieindelningen är en anatomisk klassifikation och inte en statistisk prediktionsmodell, finns ingen c-statistik eller kalibrering att redovisa. Valideringen handlar i stället om huruvida substadierna har prognostisk diskriminerande förmåga, det vill säga om patienter i olika substadier faktiskt skiljer sig i överlevnad.

Stadium IIIA1-subindelningen. Matsuoka m.fl. utvärderade IIIA1(i) (nodalmetastas ≤10 mm) mot IIIA1(ii) (nodalmetastas >10 mm) i en retrospektiv singelinstitutionskohort från Japan med 895 patienter (2009–2020) [2]. Av dessa klassificerades 46 (5,1%) som stadium IIIA1: 20 som IIIA1(i) och 26 som IIIA1(ii). Femårsprogressionsfri överlevnad var 68,7% för IIIA1(i) jämfört med 58,1% för IIIA1(ii) (p=0,58), och femårsoverlevnad var 83,1% respektive 80,2% (p=0,44). Skillnaderna var inte statistiskt signifikanta. Författarna fann fler serösa carcinom och högre nodalratio i IIIA1(ii), men inga oberoende prognostiska faktorer kunde identifieras. Studien ifrågasätter därmed om storleksindelningen av nodalmetastaser vid IIIA1 har kliniskt värde.

Stadium IV-subindelningen. Ataseven m.fl. undersökte i en tyssk kohort om uppdelningen av stadium IV i IVA (pleurautgjutning med positiv cytologi) och IVB (parenkymatösa eller extraabdominella metastaser) är prognostiskt motiverad [3]. Studien fann att underindelningen hade prognostisk relevans, med sämre överlevnad för IVB än för IVA, vilket stöder 2014 års revision på denna punkt.

Överlevnad per stadium i populationsbaserade data. I amerikanska SEER-data diagnostiseras flest serösa carcinom i stadium III (51%) eller IV (29%), med en femårsorsaksspecifik överlevnad på 42% respektive 26% [4]. Lokaliserad sjukdom (motsvarande stadium I) har en femårsrelativ överlevnad på 93%. Dessa siffror bekräftar att stadieindelningen har stark prognostisk diskriminerande förmåga på gruppnivå, men de speglar en blandning av histologiska subtyper och behandlingseror och kan inte direkt överföras på enskilda patienter.

Begränsningar

FIGO-stadieindelningen gäller epitelial cancer i äggstock, äggledare eller peritoneum. Den är inte avsedd för icke-epiteliala tumörer som germinalcellstumörer eller sexcord-stromala tumörer, vilka har egna stadieindelningssystem och helt olika prognostiska mönster.

Systemet förutsätter adekvat kirurgisk stadieindelning. Detta innebär i praktiken att buken systematiskt explorerats, att biopsier tagits från misstänkta områden, att peritoneala sköljprov utförts och att retroperitoneala lymfkörtlar har provats eller reserats vid avancerad sjukdom. Understadierade patienter, särskilt vid laparoskopisk kirurgi utan fullständig exploration, riskerar att felaktigt klassificeras till ett lägre stadium.

En specifik fallgrop är stadium IIIA1. Nodalt engagemang utan peritoneal spridning utanför bäckenet ska klassificeras som IIIA1, inte som IIIC. Blandningen av dessa två kategorier är ett vanligt fel som leder till felaktig prognosbedömning, eftersom IIIA1 har betydligt bättre överlevnad än IIIC. Den japanska valideringsstudien ifrågasätter dessutom om underindelningen IIIA1(i) mot IIIA1(ii) utifrån metastasstorlek ≤10 mm respektive >10 mm har kliniskt värde, eftersom överlevnadsskillnaderna inte var signifikanta [2].

Stadieindelningen är statisk vid en given tidpunkt men sjukdomen är det inte. Patienter som primärt stadieindelas efter neoadjuvant kemoterapi och interval cytoreduction kan ha en annan anatomisk utbredning vid operation än vid diagnos, och klassifikationen speglar då det postkemoterapeutiska fyndet, inte den initiala sjukdomsbilden.

Källor

1. Prat J; FIGO Committee on Gynecologic Oncology. Staging classification for cancer of the ovary, fallopian tube, and peritoneum. Int J Gynaecol Obstet. 2014;124(1):1-5. PMID: 24219974
2. Matsuoka A, Tate S, Nishikimi K m.fl. Validity of the 2014 FIGO Stage IIIA1 Subclassification for Ovarian, Fallopian Tube, and Peritoneal Cancers. In Vivo. 2022;36(5):2453-2460. PMID: 36099140
3. Ataseven B, Harter P, Grimm C m.fl. The revised 2014 FIGO staging system for epithelial ovarian cancer: Is a subclassification into FIGO stage IVA and IVB justified? Gynecol Oncol. 2016;142(2):243-247. PMID: 27208538
4. Torre LA, Trabert B, DeSantis CE m.fl. Ovarian Cancer Statistics, 2018. CA Cancer J Clin. 2018;68(4):284-296. PMID: 29809280