Drug Resistance in Pneumonia (DRIP) Score

Klinisk bakgrund

Vid samhällsförvärvad pneumoni ska empirisk antibiotika i regel täcka pneumokocker, Haemophilus influenzae och atypiska patogener. Frågan om man dessutom behöver täcka MRSA eller Pseudomonas aeruginosa är svårare. De tidigare HCAP-kriterierna (vårdrelaterad pneumoni) klassificerade patienter utifrån exponering för sjukvårdsmiljö och ledde till att en stor andel fick bredspektrumantibiotika, trots att kriterierna hade dålig förmåga att förutse vilka som faktiskt var infekterade med läkemedelsresistenta patogener [1].

Drug Resistance in Pneumonia (DRIP) Score konstruerades för att ersätta HCAP-kriterierna med en poängmodell som bättre diskriminerar mellan patienter med och utan resistenta patogener, och därmed minska onödig användning av bredspektrumantibiotika [1]. De gällande ATS/IDSA-riktlinjerna från 2019 avvisar HCAP-begreppet och rekommenderar i stället att empirisk täckning av MRSA eller Pseudomonas endast ges om lokalt validerade riskfaktorer föreligger [3]. DRIP är ett av flera instrument som kan användas för detta syfte, men riktlinjerna ställer krav på lokal validering.

Beräkning av Drug Resistance in Pneumonia

DRIP är en summa av tio binära variabler, varav fyra väger 2 poäng och sex väger 1 poäng:

$$\text{DRIP} = 2 \times (A + L + E + P) + (H + C + F + S + W + M)$$

där varje variabel är 0 (Nej) eller 1 (Ja):

Intervallet är 0 till 14 poäng.

Härledningskohorten utgjordes av 200 fall med mikrobiologiskt bekräftad pneumoni vid Intermountain Healthcare i Utah, retrospektivt insamlade för 2011 och 2012 [1]. Riskfaktorer identifierades med logistisk regression mot utfallet pneumoni orsakad av läkemedelsresistent patogen. Modellen validerades därefter prospektivt i en observationskohort om 200 mikrobiologiskt bekräftade fall vid fyra amerikanska centrer under 2013 och 2014 [1]. Samtliga fall hade alltså positiv odling, vilket innebär att poängen är härledd på en selekterad population och inte på all pneumoni.

Tolkning i praktiken

Tröskeln är satt till $\geq 4$ poäng. I härlednings- och valideringskohorterna gav denna tröskel en sensitivitet på 82 procent och en specificitet på 81 procent för läkemedelsresistent pneumoni [1].

Det negativa prediktiva värdet vid tröskeln 4 var 90 procent i valideringskohorten [1], vilket innebär att poängens huvudvärde ligger i att identifiera patienter hos vilka man kan undvika bredspektrumantibiotika. Det positiva prediktiva värdet var 68 procent [1], varför ett värde över tröskeln inte betyder att resistens är säkerställd, utan att bredare täckning är motiverad i väntan på odlingssvar.

I härledningsstudien skulle tillämpning av DRIP i stället för HCAP-kriterier ha minskat andelen patienter som rekommenderades onödig bredspektrumantibiotika med 46 procent, från 23,5 till 12,5 procent, utan att andelen otillräckliga behandlingsrekommendationer ökade [1].

Validering och prestanda

I härlednings- och valideringskohorterna uppnådde DRIP en AUROC på 0,88 (95 procent KI 0,82 till 0,93), jämfört med 0,72 för HCAP-kriterierna [1]. Sammanlagd träffsäkerhet var 81,5 procent för DRIP mot 69,5 procent för HCAP [1].

Extern validering har gett sämre resultat. I en retrospektiv fall-kontrollstudie vid University of Utah Health omfattande 217 vuxna patienter med mikrobiologiskt bekräftad pneumoni sjönk AUROC till 0,76 (95 procent KI 0,69 till 0,82) [2]. Vid tröskeln $\geq 4$ var sensitiviteten 67 procent och specificiteten 73 procent [2. En regressionsanalys i samma studie visade att endast två av de tio variablerna, tidigare infektion med läkemedelsresistent patogen och antibiotikaanvändning senaste 60 dagarna, kvarstod som signifikanta prediktorer i den lokala populationen [2].

I en stor retrospektiv studie baserad på Premier Healthcare-databasen omfattande 138 762 hospitaliserade patienter med samhällsförvärvad pneumoni vid 177 sjukhus presterade DRIP ännu sämre, med en C-statistik på 0,63 i valideringsdelen och 0,58 i en separat extern kohort vid Cleveland Clinic [4]. Författarna utvecklade en egen modell som nådde 0,71 respektive 0,65 och även överträffade kliniska läkares empiriska val [4]. Denna studie inkluderade alla hospitaliserade pneumonipatienter, inte bara dem med positiv odling, vilket sannolikt förklarar en del av skillnaden mot härledningsstudien.

Två valideringsstudier från ett universitetssjukhus i Jakarta har rapporterat varierande resultat. Den ena fann en AUC på 0,76 medan den andra, som använde DRIP för att förutse antibiotikafel snarare än resistens i sig, fann en AUC på 0,65 [5,6]. Båda studierna understryker behovet av lokal validering innan DRIP tillämpas i en ny population.

Begränsningar

DRIP är härledd och validerad uteslutande på patienter med mikrobiologiskt bekräftad pneumoni [1]. Detta innebär en selektionsbias: patienter utan positiv odling, som utgör majoriteten av pneumonifallen i klinisk praxis, är inte representerade. Prestandan i en opåverkad population av all samhällsförvärvad pneumoni är därför sannolikt lägre än vad härledningsstudien anger, vilket bekräftas av Rothberg-studiens C-statistik på 0,63 i en kohort med alla orsaker [4].

Poängen förutspår risk för läkemedelsresistent patogen generellt, men särskiljer inte mellan MRSA och Pseudomonas. Valet av specifikt antibiotikum måste därför styras av lokal epidemiologi och patientens tidigare odlingsfynd.

Flera av variablerna är tidsberoende och föränderliga. Antibiotikaanvändning och sjukhusinläggning senaste 60 dagarna kan ändras snabbt. En patient som i dag ligger under tröskeln kan passera den efter en ny sjukhusvistelse eller en antibiotikakur, varför poängen bör beräknas på nytt vid varje pneumoniepisod.

Studien från University of Utah visade att de flesta variablerna inte var signifikanta i en lokal population och att endast tidigare infektion med läkemedelsresistent patogen var en kliniskt relevant prediktor [2]. Detta talar för att DRIP i sin fullständiga form inte kan överföras okritiskt till nya miljöer. ATS/IDSA-riktlinjerna från 2019 kräver uttryckligen lokal validering av riskfaktorer innan de användas för beslut om empirisk täckning av MRSA eller Pseudomonas [3].

Källor

1. Webb BJ, Dascomb K, Stenehjem E, Vikram HR, Agrwal N, Sakata K, Williams K, Bockorny B, Bagavathy K, Mirza S, Metersky M, Dean NC. Derivation and multicenter validation of the drug resistance in pneumonia clinical prediction score. Antimicrob Agents Chemother. 2016;60(5):2652–2663. PMID: 26856838
2. Oliver MB, Fong K, Certain L, Spivak ES, Timbrook TT. Validation of a community-acquired pneumonia score to improve empiric antibiotic selection at an academic medical center. Antimicrob Agents Chemother. 2021;65(2):e01482-20. PMID: 33257449
3. Gasoyan H, Deshpande A, Imrey PB, Guo N, Mittman BG, Rothberg MB. Potential implications of using locally validated risk factors for drug-resistant pathogens in patients with community-acquired pneumonia in US hospitals: a cross-sectional study. Clin Infect Dis. 2024;79(5):1277–1282. PMID: 39226148
4. Rothberg MB, Haessler S, Deshpande A, Yu P-C, Lindenauer PK, Zilberberg MD, Higgins TL, Imrey PB. Derivation and validation of a risk assessment model for drug-resistant pathogens in hospitalized patients with community-acquired pneumonia. Infect Control Hosp Epidemiol. 2023;44(7):1143–1150. PMID: 36172877
5. Fadrian F, Chen K, Kumalawati J, Rumende CM, Shatri H, Nelwan EJ. The validation of Drug Resistance in Pneumonia (DRIP) score in predicting infections due to drug-resistant pathogens in community-acquired pneumonia at Cipto Mangunkusumo Hospital, Jakarta, Indonesia. Acta Med Indones. 2021;53(4):416–422. PMID: 35027488
6. Simanjuntak RB, Lie KC, Rumende CM, Abdullah M, Shatri H, Koesnoe S, Nainggolan L, Rizka A. Validation of Drug Resistance in Pneumonia (DRIP) score as empirical antibiotic failure predictor in community-acquired pneumonia patients in Cipto Mangunkusumo Hospital. Acta Med Indones. 2024;56(1):55–62. PMID: 38561875