DASH-poäng för prediktion av recidiverande VTE

Klinisk bakgrund

Efter en första oprovocerad venös tromboemboli (VTE) är recidivrisken hög och närmar sig 30 % inom fem år efter avslutad behandling. Samtidigt medför förlängd antikoagulation en blödningsrisk som ökar med tiden. Beslutet om att fortsätta eller avsluta antikoagulation efter den initiala behandlingsperioden kräver därför en individuell avvägning mellan recidivrisk och blödningsrisk. DASH-poängen har konstruerats för att kvantifiera recidivrisken och därmed identifiera patienter där risken är tillräckligt låg för att utsättning kan övervägas. Instrumentet bygger på variabler som är lätt tillgängliga i klinisk praxis och kräver ingen avancerad bilddiagnostik eller genetik, men det förutsätter att D-dimer mäts efter det att antikoagulationen har avslutats.

Beräkning av DASH

DASH (D-dimer, Age, Sex, Hormonal therapy) beräknas enligt:

$$\text{DASH} = 2 \times D + A + M - 2 \times H$$

där:

• $D = 1$ om avvikande D-dimer efter avslutad antikoagulantia, annars $0$
• $A = 1$ om ålder $\le 50$ år, annars $0$
• $M = 1$ om man, annars $0$
• $H = 1$ om kvinna med hormonbehandling vid tidpunkten för VTE, annars $0$

Poängintervallet sträcker sig från $-2$ till $4$. Den enda variabel som kräver ett prov är D-dimer, som ska mätas efter det att antikoagulationen har avslutats, vanligtvis efter minst tre månaders behandling.

Härledningskohorten utgjordes av 1818 patienter med en första oprovocerad VTE, behandlade med vitamin K-antagonist i minst tre månader, poolade från sju prospektiva studier [1]. Optimismkorrigerade Cox-regressionskoefficienter användes för att identifiera de fyra prediktorerna, och modellen validerades internt med bootstrap-metodik. Det modellerade utfallet var symtomatisk recidiverande VTE efter avslutad behandling.

Tolkning i praktiken

Den centrala tolkningen är att en poäng på 1 eller lägre identifierar en patient med tillräckligt låg recidivrisk för att utsättning av antikoagulation kan övervägas. I härledningskohorten motsvarade detta en årlig recidivrisk på 3,1 % (95 % KI 2,3 till 3,9), och ungefär hälften av alla patienter med oprovocerad VTE föll i denna grupp [1].

De årliga recidivriskerna gäller patienter som behandlats med vitamin K-antagonist. Hos patienter som behandlats med direktverkande oral antikoagulantia (DOAK) kan D-dimer-mätningen ske efter en kortare washout-period, men valideringen av DASH i denna population är mer begränsad [3].

Validering och prestanda

En extern validering av DASH utfördes i en retrospektiv kohort om 827 patienter med proximal djup ventrombos eller lungemboli, varav 100 (12,1 %) fick en dokumenterad recidivering [3]. Andelen patienter som klassificerades som lågrisk (DASH $\le 1$) var högre än i härledningskohorten (66,3 % mot 51,6 %), vilket tyder på att modellen kan tendera att klassa en större andel patienter som lågrisk i klinisk praxis än vad som var fallet i ursprungskohorten. Den ackumulerade recidivrisken vid ett år för DASH $\le 1$ var 3,6 %, i linje med vad modellen förutsade. Kalibreringen, mätt som lutningen mellan observerad och förväntad kumulativ incidens vid två år, var 0,71 (95 % KI 0,51 till 1,45), vilket indikerar acceptabel överensstämmelse.

Diskriminationen var dock åldersberoende. C-statistiken var 0,72 för patienter under 65 år men sjönk till 0,54 för patienter över 65 år, det vill säga knappast bättre än slumpen [3]. Hos äldre patienter översteg recidivrisken 5 % per år även i den lägsta riskgruppen, vilket innebär att DASH inte på ett tillförlitligt sätt kan identifiera lågriskpatienter i denna åldersgrupp.

En post-hoc-analys av PADIS-PE-studien, som inkluderade 371 patienter med enbart oprovocerad lungemboli, visade en c-statistik på 0,60 (95 % KI 0,53 till 0,66) för DASH [4]. I denna population var det endast HERDOO2-poängen, inte DASH, som identifierade patienter med en recidivrisk under 3 % per år. DASH presterade därmed sämre i en kohort bestående enbart av lungembolipatienter än i den ursprungliga blandade VTE-kohorten.

En systematisk översikt över prognostiska modeller för recidiverande VTE identifierade tre etablerade instrument: DASH, Vienna-prediktionsmodellen och HERDOO2 [2]. Översikten bedömde att DASH och Vienna utvecklats med stark metodologi, men att alla tre modeller bar på minst måttlig risk för bias, främst på grund av otillräcklig extern validering vid tidpunkten för granskningen. Konsekvent viktiga prediktorer i modellerna var kön, lokalisation av indexhändelsen och D-dimer.

Begränsningar

DASH gäller endast patienter med en första oprovocerad VTE. Det ska inte användas vid provocerad VTE, där recidivrisken är lägre och styrs av den utlösande faktorn, och inte vid cancerassocierad trombos, där andra riskmodeller och andra behandlingsrekommendationer gäller.

Modellen är utvecklad på patienter behandlade med vitamin K-antagonist. D-dimer mäts efter avslutad antikoagulation, och det är osäkert hur väl DASH fungerar hos patienter som behandlats med DOAK, där D-dimer kan sjunka snabbare efter avslutning.

Den viktigaste begränsningen är åldersberoendet. Hos patienter över 65 år förlorar DASH i praktiken sin diskriminerande förmåga, och recidivrisken är tillräckligt hög även vid den lägsta poängen för att utsättning inte kan rekommenderas med stöd av instrumentet [3]. Detta är särskilt problematiskt eftersom ålder i sig är en riskfaktor för recidiv, men DASH endast tilldelar poäng för låg ålder ($\le 50$ år) och saknar en komponent som straffar hög ålder.

Ett praktiskt problem är också att DASH kräver att antikoagulationen sätts ut innan D-dimer mäts. Detta innebär att beslutet om utsättning i praktiken redan är taget när instrumentet kan appliceras fullt ut, vilket gör DASH mer till ett verifieringsinstrument än ett beslutsstöd i strikt mening. Modellen kan därför inte ersätta en klinisk bedömning där patientens preferenser, blödningsrisk och samsjuklighet vägs in.

Källor

1. Tosetto A, Iorio A, Marcucci M m.fl. Predicting disease recurrence in patients with previous unprovoked venous thromboembolism: a proposed prediction score (DASH). J Thromb Haemost. 2012;10(6):1019-25. PMID: 22489957
2. Ensor J, Riley RD, Moore D m.fl. Systematic review of prognostic models for recurrent venous thromboembolism (VTE) post-treatment of first unprovoked VTE. BMJ Open. 2016;6(5):e011190. PMID: 27154483
3. Tosetto A, Testa S, Martinelli I m.fl. External validation of the DASH prediction rule: a retrospective cohort study. J Thromb Haemost. 2017;15(10):1963-1970. PMID: 28762665
4. Raj L, Presles E, Le Mao R m.fl. Evaluation of venous thromboembolism recurrence scores in an unprovoked pulmonary embolism population: a post-hoc analysis of the PADIS-PE trial. Am J Med. 2020;133(8):e406-e421. PMID: 32333853