CKD-prediktion hos hivpositiva patienter

Klinisk bakgrund

Kronisk njursjukdom är en av de vanligaste icke-aids-definierande komplikationerna hos hivpositiva patienter och medför ökad mortalitet, särskilt genom kardiovaskulär sjukdom. Risken påverkas av en kombination av traditionella njusriskfaktorer (ålder, hypertoni, diabetes, kardiovaskulär sjukdom) och hivspecifika faktorer (lågt nadir-CD4, hepatit C-koinfektion, intravenöst missbruk). Samtidigt är flera centrala antiretrovirala läkemedel, framför allt tenofovirdisoproxilfumarat och boostade proteashämmare, förknippade med nefrotoxicitet. Beslutet om val av antiretroviral regim blir därmed en avvägning mellan virologisk effekt och njurrisk, och utan ett strukturerat riskverktyg tenderar denna avvägning att bli intuitiv och inkonsekvent.

CKD-prediktion hos hivpositiva patienter togs fram just för att kvantifiera den femårsrisk för ny kronisk njursjukdom som en patient med bevarad njurfunktion bär, och för att beräkna hur den risken förändras om ett potentiellt nefrotoxiskt läkemedel adderas. Poängen är inte ett diagnostiskt instrument, utan ett beslutsstöd för att individualisera val av antiretroviral behandling och för att identifiera vilka patienter som kräver förstärkt njurövervakning.

Beräkning av CKD-prediktion hos hivpositiva patienter

Modellen bygger på nio variabler, alla rutinmässigt tillgängliga i klinisk praxis. Poängen beräknas som en enkel summa:

$$\text{Poäng} = S_{\text{IVDU}} + S_{\text{kön}} + S_{\text{HCV}} + S_{\text{ålder}} + S_{\text{eGFR}} + S_{\text{CD4}} + S_{\text{HT}} + S_{\text{CVD}} + S_{\text{DM}}$$

där de individuella poängstegen är:

Negativa poäng förekommer för hög baseline-eGFR (>90, ger −6) och för bevarat nadir-CD4 (>200, ger −1), vilket innebär att en ung patient med normal njurfunktion och välbevarat immunförsvar kan hamna på en negativ totalpoäng.

Härledningskohorten utgjordes av 17 954 hivpositiva personer i Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs-studien (D:A:D), en prospektiv multinational observationskohort. Inklusionskriteriet var minst tre eGFR-värden efter 1 januari 2004 med baseline definierat som det första eGFR >60 mL/min/1,73m². Patienter som redan exponerats för tenofovir, atazanavir (oavsett boostning), lopinavir/ritonavir eller andra boostade proteashämmare före baseline exkluderades. CKD definierades som bekräftat (minst 3 månader isär) eGFR ≤60 mL/min/1,73m². Under 103 185 personår utvecklade 641 patienter CKD, motsvarande en incidens av 6,2 per 1000 personår (95 % KI 5,7 till 6,7) [1]. Modelleringen skedde med Poisson-regression, och de justerade incidenskvoterna för de nio variablerna skalades till heltalspoäng.

Tolkning i praktiken

Poängen översätts till tre riskband med direkta kliniska konsekvenser:

Poängens kliniska värde framträder tydligast när den kombineras med beräkning av number needed to harm (NNTH) vid insättning av specifika antiretrovirala läkemedel. För tenofovirdisoproxilfumarat, atazanavir/ritonavir eller andra boostade proteashämmare var NNTH vid 5 år 739 i lågriskgruppen, 88 i medelhögriskgruppen och 9 i högriskgruppen [1]. För icke-boostat atazanavir eller lopinavir/ritonavir var motsvarande NNTH 1 702, 202 respektive 21 [1]. Detta innebär att bland högriskpatienter som startar tenofovirdisoproxilfumarat eller en boostad proteashämmare kommer ungefär var nionde patient att utveckla CKD inom fem år enbart på grund av läkemedlet.

Validering och prestanda

Modellen validerades externt i två oberoende kohorter. Royal Free Hospital Clinic Cohort omfattade 2 548 patienter, varav 94 utvecklade CKD under 18 376 personår (incidens 5,1 per 1000 personår, 95 % KI 4,1 till 6,1). SMART/ESPRIT-kontrollarmarna omfattade 2 013 patienter, varav 32 utvecklade CKD under 8 452 personår (incidens 3,8 per 1000 personår, 95 % KI 2,5 till 5,1) [1,2]. I båda kohorterna bibehöll poängen god diskrimination. Harrells C-statistik var 0,92 (95 % KI 0,90 till 0,93) för den fullständiga modellen med alla nio variabler och 0,91 för en kortare modell som exkluderade kardiovaskulära riskfaktorer (hypertoni, tidigare kardiovaskulär sjukdom, diabetes) [1,2]. CKD-incidensen i de externa kohorterna följde samma gradient över riskgrupper som i härledningskohorten, vilket talar för god kalibrering.

Det är värt att notera att incidensen i SMART/ESPRIT-kohorten var lägre än i D:A:D, vilket speglar skillnader i patientpopulation: SMART/ESPRIT-rekryterade patienter hade i genomsnitt högre CD4-tal och färre koinfektioner. Trots detta bibehöll modellen sin förmåga att rangordna patienter efter risk.

Begränsningar

Modellen är framtagen och validerad uteslutande hos patienter med baseline-eGFR >60 mL/min/1,73m² som inte tidigare exponerats för tenofovir eller boostade proteashämmare. Den ska inte tillämpas på patienter vars njurfunktion redan fallit under 60, eftersom sådana patienter redan har etablerad CKD och inte ingick i härledningen.

Två viktiga variabler saknas i modellen. Etnicitet fanns inte tillgängligt i D:A:D-studien, vilket är en betydande begränsning eftersom afrikansk härkomst är en känd riskfaktor för CKD och HIV-associerad nefropati. Proteinuri mättes inte heller, trots att albuminuri är en av de starkaste prediktorerna för njurfunktionsförsämring. En patient med normalt eGFR men påvisbar albuminuri kan därmed undervärderas av modellen.

Modellen predicerar risk för CKD definierat som eGFR ≤60, men fångar inte tubulär nefrotoxicitet, som kan uppstå utan att eGFR faller under tröskeln. Detta är särskilt relevant för tenofovirdisoproxilfumarat, där proximalt tubulärt skada kan föregå glomerulär funktionsnedsättning.

Slutligen är modellen härledd ur data insamlade 2004 till 2013. Antiretroviral behandling har därefter förskjutits mot integrashämmarbaserade regimer med lägre nefrotoxicitet, och tenofoviralafenamid har introducerats med avsevärt förbättrad njursäkerhet jämfört med tenofovirdisoproxilfumarat. NNTH-värdena gäller specifikt för de äldre preparaten och kan överskatta den faktiska njurrisken med nutida regimer.

Svensk kontext

Svensk hivvård följer i stor utsträckning European AIDS Clinical Society (EACS) riktlinjer, som i 2019-versionen specificerade att njurövervakning av hivpositiva patienter ska inkludera eGFR samt urin albumin/kreatinin-kvot för glomerulär sjukdom och urin protein/kreatinin-kvot för tubulär skada, i linje med KDIGO-rekommendationer [3]. EACS föredrar numera oboostade integrashämmare som förstahandsregimer, vilket minskar behovet av boostade proteashämmare och därmed också den nefrotoxicitetsrisk som modellen primärt är avsedd att vägleda kring. Tenovofiralafenamid är tillgängligt i Sverige och utgör ett alternativ till tenofovirdisoproxilfumarat hos patienter med förhöjd njurrisk, vilket gör att en hög poäng i modellen oftare leder till val av säkrare preparat snarare än till att avstå effektiv behandling.

Källor

1. Mocroft A, Lundgren JD, Ross M, m.fl. Development and validation of a risk score for chronic kidney disease in HIV infection using prospective cohort data from the D:A:D study. PLoS Med. 2015;12(3):e1001809. PMID: 25826420
2. Mocroft A, Lundgren J, Ross M, m.fl. A clinically useful risk-score for chronic kidney disease in HIV infection. J Int AIDS Soc. 2014;17(4 Suppl 3):19514. PMID: 25394023
3. Ryom L, Cotter A, De Miguel R, m.fl. 2019 update of the European AIDS Clinical Society Guidelines for treatment of people living with HIV version 10.0. HIV Med. 2020;21(10):617–624. PMID: 32885559