Barcelona-Clinic Liver Cancer (BCLC) stadieindelning

Klinisk bakgrund

Hepatocellulär cancer (HCC) skiljer sig från de flesta andra tumörer genom att prognosen bestäms av tre samverkande faktorer: tumörbörda, leverfunktion och patientens allmäntillstånd. Ett stadium som enbart beskriver tumörens anatomi är därför otillräckligt. Barcelona-Clinic Liver Cancer (BCLC) stadieindelning togs fram för att integrera alla tre dimensionerna i en och samma klassificering och koppla varje stadium till en behandlingsstrategi. Systemet har sedan lanseringen 1999 uppdaterats flera gånger, senast 2022 [1].

Det kliniska beslut som BCLC ska stödja är valet av förstahandsbehandling: resektion, ablation, levertransplantation, transarteriell kemembolisering (TACE), systemisk behandling eller symtomlindrande vård. Utan en strukturerad stadieindelning blir detta beslut lätt godtyckligt, särskilt i det intermediära stadiet där tumörbördan varierar kraftigt och behandlingsalternativen är flera.

Beräkning av Barcelona-Clinic Liver Cancer

BCLC bygger på en sekventiell beslutsregel som klassificerar patienten till stadium 0, A, B, C eller D utifrån fyra variabler: Child-Pugh-klass, ECOG-funktionsstatus, makrovaskulär invasion eller extrahepatisk spridning, samt tumörbörda.

$$\text{Stadium} = \begin{cases} D & \text{om Child-Pugh-klass C eller ECOG-funktionsstatus } \geq 3 \ C & \text{om makrovaskulär invasion/extrahepatisk spridning, eller ECOG-funktionsstatus } 1\text{–}2 \ 0 & \text{om ECOG } 0\text{, ingen invasion, enstaka nodul } \leq 2 \text{ cm} \ A & \text{om ECOG } 0\text{, ingen invasion, enstaka nodul } > 2 \text{ cm eller } 2\text{–}3 \text{ noduler } \leq 3 \text{ cm} \ B & \text{om ECOG } 0\text{, ingen invasion, multinodulär utöver up-to-three-kriterierna, begränsad till levern} \end{cases}$$

Regeln tillämpas stegvis. Först prövas terminalt stadium: vid Child-Pugh-klass C eller ECOG-funktionsstatus 3 eller 4 klassificeras patienten som stadium D oavsett tumörbörda. Därefter prövas stadium C vid makrovaskulär invasion, extrahepatisk spridning eller ECOG-funktionsstatus 1 till 2. Om ingen av dessa kriterier uppfylls klassificeras patienten utifrån tumörbörda till stadium 0, A eller B, under förutsättning att ECOG-funktionsstatus är 0 och ingen kärlinvasion föreligger.

Härledningskohorten utgörs inte av en specifik patientpopulation i statistisk mening. BCLC är ett expertbaserat system som skapades genom syntes av tillgänglig evidens från randomiserade studier och observationsdata, inte genom statistisk modellering av en definierad kohort. Detta skiljer det från dataderiverade prognostiska poängsystem som CLIP och MESH, som bygger på statistisk analys av en verklig patientpopulation [2]. Den senaste uppdateringen 2022 genomfördes av en tvärvetenskaplig expertgrupp med representanter från både europeiska och nordamerikanska centra [1].

Tolkning i praktiken

Varje stadium leder till en specifik behandlingsstrategi. 2022 års uppdatering betonar emellertid att rekommendationen är en utgångspunkt som kan modifieras genom så kallad behandlingsstadiemigration (TSM), där patientens individuella profil kan motivera att man väljer en behandling som annars hör till ett annat stadium [1].

En patient med ECOG-funktionsstatus 1 till 2 och bevarad leverfunktion klassificeras alltså som stadium C oavsett hur liten tumörbördan är. Detta är en av de mest omtvistade egenskaperna hos BCLC och har ifrågasatts i asiatisk litteratur, där Hong Kong Liver Cancer (HKLC) systemet föreslår mer aggressiva behandlingsalternativ för denna grupp [2].

Validering och prestanda

BCLC har validerats externt i flera kohorter. I en italiensk multicenterstudie med 6882 HCC-patienter (ITA.LI.CA-databasen) jämfördes BCLC med dataderiverade stadieindelningssystem och uppvisade lägre prognostisk prestanda än poängsystem som MESH och ITA.LI.CA [2]. Detta är en väntad svaghet för ett expertbaserat system som inte är viktat mot en verklig population: diskrimineringsförmågan inom varje stadium blir sämre eftersom systemet inte fångar individuell variation.

Ett särskilt problem är den höga heterogeniteten inom stadium B och C. Stadium B spänner från patienter med knappt utökade transplantationskriterier till patienter med uttalad multinodulär tumörbörda där TACE eller systemisk behandling är enda realistiska alternativet [1, 2]. 2022 års uppdatering delar därför in stadium B i tre undergrupper baserat på tumörbörda och leverfunktion [1]. Stadium C omfattar både patienter med makrovaskulär invasion och de med ECOG-funktionsstatus 1 till 2, två grupper med olika prognos och behandlingsbehov.

BCLC är trots sina begränsningar det stadieindelningssystem som stöds av AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases), EASL (European Association for the Study of the Liver), AGA (American Gastroenterological Association) och EORTC, och är det mest allmänt rekommenderade systemet för behandlingsval i europeisk och nordamerikansk praxis [2].

Begränsningar

BCLC har flera kända svagheter som påverkar dess användbarhet [2]:

Saknad storleksgräns inom stadium A: En enstaka nodul på 2,1 cm och en på 15 cm klassificeras båda som stadium A, trots att prognosen och behandlingsalternativen skiljer sig markant. 2022 års uppdatering införde en gräns vid 2 cm för stadium 0, vilket delvis hanterar detta, men stadium A förblir brett.

Begränsad stratifiering av leverfunktion: Systemet skiljer i grunden bara mellan Child-Pugh-klass A/B och C, vilket är en grov indelning. 2022 års uppdatering rekommenderar ALBI-score och AFP för finare riskstratifiering, men dessa ingår inte i själva beslutsregeln [1].

Saknade prognostiska biomarkörer: AFP ingår inte i den formella stadieindelningen, trots att högt AFP förknippas med sämre prognos och högre återfallsrisk, särskilt vid levertransplantation [1, 2].

Alltför stor vikt på ECOG-funktionsstatus 1: ECOG-funktionsstatus 1 flyttar patienten till stadium C, vilket kan innebära att en patient med liten tumör och lindrig funktionsnedsättning hänvisas till systemisk behandling i stället för kurativ terapi.

Ingen åtskillnad mellan intra- och extrahepatisk kärlinvasion: BCLC samlar båda under stadium C, trots att prognosen kan skilja sig åt [2].

BCLC bör inte tillämpas mekaniskt utan kompletteras av en multidisciplinär tumörkonferens där portaltryck, nutritionsstatus, komorbiditet och transplantationslämplighet vägs in [1]. Konceptet behandlingsstadiemigration är en explicit del av 2022 års uppdatering och ger utrymme för att avvika från algoritmen när individuell bedömning motiverar det.

Källor

1. Reig M, Forner A, Rimola J, m.fl. BCLC strategy for prognosis prediction and treatment recommendation: The 2022 update. J Hepatol 2022;76(3):681–93. PMID: 34801630
2. Vitale A, Farinati F, Finotti M, m.fl. Overview of Prognostic Systems for Hepatocellular Carcinoma and ITA.LI.CA External Validation of MESH and CNLC Classifications. Cancers 2021;13(7):1673. PMID: 33918125