Pentosfosfatvägen

Pentosfosfatvägen är en cytosolisk parallellväg till glykolysen som omvandlar glukos-6-fosfat till NADPH och pentosfosfater utan direkt ATP-produktion. Den försörjer reduktiv biosyntes, nukleotidsyntes och cellulärt antioxidantskydd. Kliniskt är vägen särskilt betydelsefull i erytrocyter, där brist på glukos-6-fosfatdehydrogenas kan ge oxidantutlöst hemolys.

Översikt och metabol placering

Pentosfosfatvägen, även kallad hexosmonofosfatshunten eller fosfoglukonatvägen, utgår från glukos-6-fosfat i cytosolen. Glukos-6-fosfat är också den första intracellulära intermediären i glykolysen och bildas vanligen genom hexokinas- eller glukokinasreaktionen. Fördelningen mellan glykolys, glykogensyntes och pentosfosfatväg avgör därför om glukoskolet främst används för ATP-produktion, lagring, reduktiv biosyntes eller antioxidativt försvar.

Vägen består av två funktionellt skilda delar. Den oxidativa fasen är i praktiken irreversibel och producerar två NADPH samt en koldioxid per glukos-6-fosfat. Den icke-oxidativa fasen är reversibel och omfördelar kol mellan sockerfosfater med tre till sju kolatomer. Därigenom kan ribos-5-fosfat bildas för nukleotidsyntes eller överskott av pentoser omvandlas till fruktos-6-fosfat och glyceraldehyd-3-fosfat.

Pentosfosfatvägens viktigaste funktioner är:

• produktion av NADPH för antioxidativt försvar och reduktiv biosyntes
• produktion av ribos-5-fosfat för nukleotidmetabolism
• återföring av pentoskol till glykolys eller glukoneogenes
• anpassning av kolflödet till cellens relativa behov av NADPH, ribos och ATP.

Till skillnad från glykolysen bildar pentosfosfatvägen inte ATP direkt. Glykolytiska intermediärer som lämnar den icke-oxidativa fasen kan däremot senare omsättas i glykolysen och där ge ATP. Vägen är således huvudsakligen anabol och redoxreglerande, men är samtidigt tätt integrerad med den centrala energiomsättningen.

Substrat, produkter och stökiometri

Den oxidativa fasens nettoreaktion är:

Glukos-6-fosfat + 2 NADP⁺ + H₂O → ribulos-5-fosfat + 2 NADPH + 2 H⁺ + CO₂

Ett sexkolssocker oxideras och dekarboxyleras alltså till ett femkolssocker. Två hydridjoner överförs i separata dehydrogenasreaktioner till två NADP⁺, medan kolatom 1 i glukos-6-fosfat slutligen avges som koldioxid. Ingen fosforylering av ADP sker.

Vägens faktiska nettoutbyte beror på vilka produkter cellen behöver. De reversibla reaktionerna gör att samma enzymuppsättning kan användas i flera riktningar.

Vid maximal NADPH-produktion återförs pentoserna genom den icke-oxidativa fasen och glukoneogenetiska reaktioner till glukos-6-fosfat. Sex molekyler glukos-6-fosfat går då genom den oxidativa fasen, medan fem regenereras. Nettot blir att ett glukos-6-fosfat fullständigt oxideras till 6 CO₂ och ger 12 NADPH. Denna cykling är särskilt ändamålsenlig när reduktionskraft efterfrågas men varken pentoser eller glykolytiskt kol behöver behållas.

När ATP-behovet samtidigt är högt behöver kolet inte återcirkuleras hela vägen till glukos-6-fosfat. Fruktos-6-fosfat och glyceraldehyd-3-fosfat kan i stället fortsätta genom glykolysen. ATP-produktionen sker då i glykolysen, inte i pentosfosfatvägen som sådan.

Oxidativ fas: irreversibel NADPH-bildning

Den första reaktionen katalyseras av glukos-6-fosfatdehydrogenas, G6PD:

Glukos-6-fosfat + NADP⁺ → 6-fosfoglukono-δ-lakton + NADPH + H⁺

Glukos-6-fosfat oxideras vid kolatom 1. En hydridjon, det vill säga två elektroner tillsammans med en proton, överförs till nikotinamidringen i NADP⁺ och bildar NADPH. G6PD-reaktionen är den huvudsakliga kontrollpunkten för det oxidativa flödet och binder därmed cellens behov av reduktionskraft till omsättningen av glukos-6-fosfat.

Produkten är en reaktiv cyklisk ester, 6-fosfoglukono-δ-lakton. 6-fosfoglukonolaktonas katalyserar hydrolys av laktonringen:

6-fosfoglukono-δ-lakton + H₂O → 6-fosfoglukonat

Laktonen kan hydrolyseras spontant, men den enzymkatalyserade reaktionen är snabbare och begränsar exponeringen för en elektrofilt reaktiv intermediär. Hydrolysen öppnar ringen och ger det linjära karboxylatet 6-fosfoglukonat, vilket är substrat för nästa dehydrogenas.

I den tredje reaktionen katalyserar 6-fosfoglukonatdehydrogenas en oxidativ dekarboxylering:

6-fosfoglukonat + NADP⁺ → ribulos-5-fosfat + NADPH + H⁺ + CO₂

Först oxideras substratet med hydridöverföring till NADP⁺. Den bildade intermediären är instabil och dekarboxyleras, varpå enolformen omlagras till ketopentosen ribulos-5-fosfat. Koldioxidavgivningen ger en stark termodynamisk drivkraft och gör bakåtreaktionen ogynnsam i cellen. Tillsammans med den exergona G6PD-reaktionen förklarar detta varför den oxidativa fasen praktiskt betraktas som irreversibel.

Icke-oxidativ fas: omfördelning av kol

Ribulos-5-fosfat kan först omvandlas på två sätt. Ribulos-5-fosfatisomeras omvandlar ketosen ribulos-5-fosfat till aldosen ribos-5-fosfat. Ribulos-5-fosfat-3-epimeras ändrar stereokemin vid kolatom 3 och bildar xylulos-5-fosfat. För den fortsatta kolomfördelningen används en ribos-5-fosfat och två xylulos-5-fosfat.

Den första transketolasreaktionen är:

Xylulos-5-fosfat + ribos-5-fosfat ⇌ glyceraldehyd-3-fosfat + sedoheptulos-7-fosfat

Transketolas överför en tvåkolsgrupp från ketosdonatorn xylulos-5-fosfat till aldosacceptorn ribos-5-fosfat. Enzymet kräver tiaminpyrofosfat, TPP, och Mg²⁺. TPP:s tiazoliumring stabiliserar en karbanjonliknande intermediär och möjliggör klyvning och överföring av den aktiverade tvåkolsfragmentet.

Därefter katalyserar transaldolas:

Sedoheptulos-7-fosfat + glyceraldehyd-3-fosfat ⇌ fruktos-6-fosfat + erytros-4-fosfat

Här överförs en trekolsgrupp. En aktiv lysinrest i transaldolas bildar en kovalent Schiffbas med ketosdonatorn. Denna bindning stabiliserar intermediären under kol–kolbindningsklyvningen. Trekolsfragmentet överförs sedan till glyceraldehyd-3-fosfat och ger fruktos-6-fosfat, medan erytros-4-fosfat återstår.

En andra transketolasreaktion slutför omfördelningen:

Xylulos-5-fosfat + erytros-4-fosfat ⇌ fruktos-6-fosfat + glyceraldehyd-3-fosfat

Det sammanlagda nettot är:

3 ribulos-5-fosfat ⇌ 2 fruktos-6-fosfat + 1 glyceraldehyd-3-fosfat

Kolbalansen är 15 kolatomer på båda sidor. Reaktionerna förbrukar varken NADP⁺ eller producerar NADPH och innebär ingen nettooxidation. Eftersom de ligger nära jämvikt kan de löpa baklänges när ribos-5-fosfatbehovet är större än behovet av NADPH.

Flödesreglering och samspel med glykolysen

G6PD är det viktigaste flödeskontrollerande enzymet. NADP⁺ fungerar som elektronacceptor och gynnar enzymaktiviteten, medan NADPH ger produktinhibition. I levercytosol anges ett typiskt NADPH:NADP⁺-förhållande på omkring 100:1, vilket innebär att miljön normalt är starkt reducerande och att G6PD hålls relativt hämmat. När NADPH förbrukas ökar NADP⁺-tillgången, varvid oxidativt flöde snabbt kan accelerera.

Denna koppling är särskilt effektiv vid oxidativ stress. Glutationreduktas och tioredoxinreduktas oxiderar då NADPH till NADP⁺ för att återställa antioxidativa system. Den ökade NADP⁺-koncentrationen avlastar G6PD:s produktinhibition, och glukos-6-fosfat styrs från glykolysen till pentosfosfatvägen. Substrattillgången är därför en andra viktig determinant: högt inflöde av glukos och stora glukos-6-fosfatpooler underlättar flöde genom både glykolys och pentosfosfatväg.

Reglering sker även på längre tidsskala. Insulin stimulerar i lipogena vävnader uttryck av G6PD, bland annat genom transkriptionsfaktorn SREBP-1c. Detta samordnar NADPH-produktion med fettsyra- och kolesterolsyntes i födotillstånd. Vid oxidativ och elektrofilt betingad stress aktiverar NRF2 transkription av flera antioxidativa och metabola gener, däribland enzymer i pentosfosfatvägen.

G6PD kan dessutom regleras posttranslationellt. SIRT2-medierad deacetylering ökar enzymaktiviteten och kan förstärka NADPH-bildningen vid oxidativ belastning eller lipogenes. Den icke-oxidativa fasen saknar motsvarande dominerande irreversibla kontrollpunkt; dess riktning bestäms huvudsakligen av massverkan, det vill säga de relativa koncentrationerna av pentosfosfater, fruktos-6-fosfat och glyceraldehyd-3-fosfat.

NADPH och cellulär redoxhomeostas

NADPH levererar reduktionsekvivalenter till glutationreduktas:

GSSG + NADPH + H⁺ → 2 GSH + NADP⁺

Oxiderat glutation, GSSG, innehåller en disulfidbindning mellan två glutationmolekyler. Glutationreduktas reducerar denna bindning och återbildar två molekyler reducerat glutation, GSH. Därefter använder glutationperoxidas GSH för att reducera väteperoxid:

H₂O₂ + 2 GSH → 2 H₂O + GSSG

Glutationperoxidaser reducerar också organiska hydroperoxider och lipidperoxider. På så sätt kopplas glukosoxidation i pentosfosfatvägen till skydd av membranlipider, proteiner och hemoglobin. GSSG som uppkommer återförs kontinuerligt till GSH med hjälp av nytt NADPH.

Ett parallellt system består av NADPH–tioredoxinreduktas–tioredoxin. Tioredoxinreduktas överför elektroner från NADPH till oxiderat tioredoxin. Reducerat tioredoxin kan därefter reducera disulfidbindningar i proteiner och regenerera peroxiredoxiner. Peroxiredoxiner reducerar väteperoxid och andra peroxider och oxideras själva i processen, varefter tioredoxin återställer dem.

NADPH och NADH har snarlik redoxkemi men olika fysiologiska huvuduppgifter. NADH bildas framför allt i katabola reaktioner och levererar elektroner till mitokondriernas andningskedja för ATP-syntes. NADPH hålls däremot i hög reducerad andel och används för anabolism, avgiftning och antioxidantförsvar. Fosfatgruppen i NADPH ändrar inte redoxreaktionen men möjliggör enzymatisk åtskillnad mellan koenzymsystemen.

Vid otillräcklig NADPH-tillförsel sjunker kapaciteten att regenerera GSH och tioredoxin. Proteinernas tiolgrupper oxideras, membranlipider peroxideras och järn- eller kopparberoende radikalreaktioner kan tillta. Om väteperoxid inte avlägsnas kan Fe²⁺ genom Fentonreaktionen ge upphov till starkt reaktiva hydroxylradikaler. Följden blir kovalent proteinskada, membraninstabilitet och i uttalade fall celldöd eller hemolys.

Övriga NADPH-beroende processer

NADPH är reduktionsmedel i syntesen av fettsyror, kolesterol och steroidhormoner. Fettsyrasyntas använder NADPH i de reduktiva stegen under kedjeförlängningen, medan kolesterolsyntesen kräver NADPH bland annat vid reduktion av HMG-CoA och senare intermediärer. Därför är pentosfosfatvägen aktiv i lever, fettväv, lakterande bröstkörtel, binjurebark och gonader.

Cytokrom P450-systemet använder elektroner från NADPH vid oxidation av läkemedel, xenobiotika, steroider och andra lipofila substrat. Elektroner överförs vanligen via NADPH–cytokrom P450-reduktas till hemjärnet i P450-enzymet. Kväveoxidsyntas använder också NADPH för bildning av kväveoxid från L-arginin, med betydelse för kärltonus, neurotransmission och immunfunktion.

I fagocyter används NADPH inte för att eliminera oxidativ stress utan för att avsiktligt skapa reaktiva syreföreningar. NADPH-oxidas överför elektroner från cytosoliskt NADPH till syre och bildar superoxid. Superoxid omvandlas vidare till väteperoxid och andra antimikrobiella oxidanter under det respiratoriska utbrottet. Processen är central för avdödning av fagocyterade mikroorganismer.

Pentosfosfatvägen är inte den enda cytosoliska NADPH-källan. Alternativ utgörs av NADP⁺-beroende malatenzym, cytosoliskt NADP⁺-beroende isocitratdehydrogenas och reaktioner i folatmetabolismen. I levern kan pentosfosfatvägen stå för omkring 60 % av NADPH-produktionen, men andelen varierar betydligt med vävnad, näringstillstånd, proliferationsgrad och oxidativ belastning.

Ribos-5-fosfat och nukleotidmetabolism

Ribos-5-fosfat aktiveras av PRPP-syntetas till fosforibosylpyrofosfat, PRPP:

Ribos-5-fosfat + ATP → PRPP + AMP

Reaktionen förbrukar två energirika fosfatbindningar eftersom ATP klyvs till AMP. PRPP innehåller en aktiverad ribosfosfatgrupp och används både vid de novo-syntes och återvinning, salvage, av kvävebaser.

Vid purinsyntes byggs purinringen stegvis på PRPP-ribosen fram till inosinmonofosfat. I pyrimidinsyntesen bildas ringen först och kopplas därefter till PRPP, exempelvis när orotat omvandlas till orotidinmonofosfat. PRPP används också av fosforibosyltransferaser i salvage av purin- och pyrimidinbaser.

Snabbt prolifererande celler kan behöva mer ribos-5-fosfat än NADPH. Då drivs de reversibla transketolas- och transaldolasreaktionerna baklänges:

2 fruktos-6-fosfat + glyceraldehyd-3-fosfat → 3 pentos-5-fosfat

Därmed kan glykolytiskt kol omvandlas till ribos utan att den oxidativa fasen genomlöps och utan samtidig NADPH-bildning. Om pentoser i stället produceras i överskott förs de framåt genom den icke-oxidativa fasen till fruktos-6-fosfat och glyceraldehyd-3-fosfat, som kan användas i glykolys eller glukoneogenes.

Vävnadsfördelning och fysiologisk variation

Pentosfosfatvägen förekommer i princip i alla celler men har hög aktivitet där NADPH-behovet är stort. Lever och fettväv använder NADPH för lipogenes och kolesterolsyntes. Den lakterande bröstkörteln behöver reduktionsekvivalenter för syntes av mjölkfett, medan binjurebark och gonader har stor efterfrågan på NADPH för steroidogenes.

Flödet ökar också i prolifererande celler, eftersom både ribos-5-fosfat och NADPH behövs för nukleotid-, lipid- och biomassasyntes. Aktiverade lymfocyter och makrofager genomgår metabol omprogrammering med ökat glukosupptag och förändrat flöde genom pentosfosfatvägen. Fagocyter behöver dessutom NADPH som substrat för NADPH-oxidas.

Vid oxidativ stress kan flödet öka kraftigt genom att NADPH förbrukas och NADP⁺ återbildas. Hur stor reservkapaciteten är beror på celltyp, enzymuttryck och substrattillgång. Enzymaktiviteten kan också förändras med cellens ålder; detta är särskilt relevant i erytrocyter, som inte kan nybilda G6PD efter att de förlorat kärna och ribosomer.

Hos däggdjur är pentosfosfatvägen huvudsakligen cytosolisk. De relativa bidragen från G6PD, malatenzym, isocitratdehydrogenas och folatberoende reaktioner varierar dock mellan olika intracellulära och vävnadsspecifika miljöer. Ett generellt procenttal för pentosfosfatvägens bidrag kan därför inte överföras oförändrat mellan exempelvis lever, muskel, nervvävnad och erytrocyter.

Erytrocytens absoluta beroende av pentosfosfatvägen

Mogna erytrocyter saknar mitokondrier och kan därför varken använda citronsyracykel eller mitokondriella NADPH-genererande system. Praktiskt taget all erytrocytär NADPH-bildning sker genom den oxidativa pentosfosfatvägen. I vila går omkring 10 % av glukosflödet denna väg, medan huvuddelen används i glykolysen för ATP-bildning.

Vid oxidativ belastning kan en väsentligt större andel av glukos-6-fosfatet styras till pentosfosfatvägen. NADPH behövs för att hålla glutation reducerat och därigenom skydda hemoglobinets sulfhydrylgrupper och membranets proteiner och lipider. Erytrocyten exponeras kontinuerligt för syre, hemjärn och spontant bildade reaktiva syreföreningar och har därför ett betydande basbehov av reduktionskraft.

Vid G6PD-brist följer en karakteristisk skadeföljd:

1. NADPH-produktionen blir otillräcklig under oxidativ stress.
2. Glutationreduktas kan inte regenerera GSH i tillräcklig takt.
3. Hemoglobin oxideras, korsbinds och denatureras.
4. Denaturerat hemoglobin fälls ut som Heinz-kroppar.
5. Utfällningarna binder till och skadar erytrocytmembranet.
6. Mjälten avlägsnar Heinz-kropparna och lämnar erytrocyter med halvmåneformade defekter, så kallade bite cells.
7. Membranskadade erytrocyter elimineras extravaskulärt eller lyserar intravaskulärt.

G6PD-aktiviteten sjunker när erytrocyten åldras, eftersom cellen saknar proteinsyntes och inte kan ersätta instabilt eller nedbrutet enzym. Äldre erytrocyter hemolyserar därför först under en oxidativ episod. Retikulocyter och unga erytrocyter har högre aktivitet, vilket också skapar en viktig diagnostisk felkälla.

G6PD-brist: genetik, epidemiologi och klassifikation

G6PD-brist är ett X-kromosombundet tillstånd och den vanligaste humana enzymdefekten. Över 400 miljoner människor uppskattas bära en variant, och mer än 200 biokemiskt karakteriserade varianter har beskrivits. Förekomsten är högst i malariaendemiska delar av Afrika, Medelhavsområdet, Mellanöstern och Asien, sannolikt till följd av selektion kopplad till malaria.

Hemizygota män får en relativt enhetlig erytrocytpopulation med den aktuella varianten. Heterozygota kvinnor har genom slumpmässig X-kromosominaktivering, lyonisering, en mosaik av erytrocyter med normalt respektive bristande enzym. Fenotypen kan därför variera från normal aktivitet till kliniskt uttalad brist. Homozygota eller funktionellt hemizygota kvinnor kan få en svår fenotyp.

Vanliga varianter omfattar G6PD A−, som är vanlig i delar av Afrika, och G6PD Mediterranean, som ofta ger lägre kvarvarande aktivitet och mer uttalad oxidantkänslighet. Den kliniska risken avgörs inte enbart av uppmätt basal aktivitet utan också av enzymets stabilitet när erytrocyten åldras och av oxidantens dos.

Den äldre WHO-indelningen omfattade klass I–V. Klass I avsåg svår brist med kronisk icke-sfärocytär hemolys, klass II svår brist utan regelbunden kronisk hemolys och klass III måttlig brist med utlösta episoder. Klass IV motsvarade normal aktivitet och klass V ökad aktivitet. Den nya indelningen sammanför fler kliniskt likartade varianter och betonar sambandet mellan aktivitet och hemolytisk fenotyp.

G6PD-brist: utlösare och kliniska manifestationer

G6PD-brist kan manifestera sig som neonatal hyperbilirubinemi, favism, akut oxidativ hemolys eller mer sällan kronisk icke-sfärocytär hemolytisk anemi. Många personer är asymtomatiska mellan episoderna. Vid akut hemolys ses trötthet, blekhet, ikterus, mörk urin eller hemoglobinuri samt ibland rygg- eller buksmärta. Hemoglobinet kan sjunka snabbt och i svåra fall uppkommer cirkulatorisk påverkan eller akut njurskada.

Infektion är den vanligaste utlösaren. Inflammationen ökar produktionen av reaktiva syreföreningar både systemiskt och i fagocyter, vilket kan överstiga erytrocytens begränsade NADPH-reserv. Favism utlöses av bondbönor och är vanligast hos personer med kraftigt nedsatt enzymaktivitet. Även exponering för naftalen och vissa läkemedel kan framkalla oxidativ hemolys.

Riskbedömningen måste ta hänsyn till variant, kvarvarande aktivitet, dos, behandlingstid och samtidig infektion. Alla rapporterade läkemedelsassociationer har inte samma evidensstyrka, och risklistor bör användas tillsammans med aktuell produktinformation och lokala rekommendationer. Ett preparat som tolereras vid låg dos hos en person med måttlig brist kan vara farligt vid högre exponering eller vid samtidig oxidativ stress.

Metylenblått har en särskild mekanistisk problematik. Dess terapeutiska metabolit, leukometylenblått, bildas genom NADPH-beroende reduktion. Vid G6PD-brist kan omvandlingen därför vara otillräcklig, samtidigt som metylenblått självt kan öka oxidativ belastning och hemolys. Vid misstänkt G6PD-brist är det därför olämpligt som rutinbehandling av methemoglobinemi.

Neonatal hyperbilirubinemi kan uppkomma även utan tydlig anemi. Kombinationen av ökad bilirubinproduktion, omogen hepatisk konjugering och eventuella samtidiga utlösare kan ge uttalad okonjugerad hyperbilirubinemi med risk för bilirubinencefalopati. Tidig bilirubinövervakning är därför viktig hos nyfödda med känd eller misstänkt brist.

Diagnostik, felkällor och handläggning vid G6PD-brist

Laboratoriebilden vid akut hemolys omfattar vanligen retikulocytos, indirekt hyperbilirubinemi, förhöjt laktatdehydrogenas och lågt haptoglobin. Vid intravaskulär hemolys kan plasmahemoglobin och hemoglobinuri tillkomma. Direkt antiglobulintest är vanligen negativt, vilket hjälper till att skilja tillståndet från immunhemolys.

Blodutstryk kan visa polykromasi, fragmenterade eller täta erytrocyter och bite cells. Heinz-kroppar framträder bäst med supravitalfärgning och kan saknas i rutinmässigt färgade utstryk eller efter att mjälten hunnit avlägsna dem. Diagnosen bekräftas med kvantitativ analys av G6PD-aktivitet, vanligen uttryckt som enzymaktivitet per gram hemoglobin.

Ett normalt prov under eller omedelbart efter hemolys utesluter inte G6PD-brist. De äldre, mest enzymfattiga erytrocyterna har då selektivt förstörts, medan retikulocyter och unga celler med högre aktivitet dominerar. Transfusion kan tillföra erytrocyter med normal G6PD-aktivitet och maskera bristen. Hos heterozygota kvinnor kan ett genomsnittligt normalvärde dölja en kliniskt relevant subpopulation av deficienta erytrocyter.

Vid kvarstående misstanke bör analysen upprepas efter cirka 2–3 månader, när erytrocytpopulationen åter stabiliserats. Molekylärgenetisk analys kan övervägas vid diskrepans mellan klinik och enzymtest, hos heterozygota kvinnor, vid familjeutredning eller när exakt variant har behandlingsmässig betydelse.

Akut handläggning omfattar:

• omedelbar utsättning av misstänkt oxidant
• diagnostik och behandling av samtidig infektion
• upprepad kontroll av hemoglobin, retikulocyter, bilirubin och hemolysmarkörer
• övervakning av kreatinin, urinproduktion och elektrolyter vid uttalad intravaskulär hemolys
• erytrocyttransfusion vid kliniskt betydande eller symtomgivande anemi
• adekvat vätske- och cirkulationsbehandling utifrån kliniskt tillstånd.

Profylaktisk transfusion är inte rutin, och många episoder upphör när utlösaren elimineras eftersom äldre känsliga erytrocyter snabbt har förstörts. Vid neonatal hyperbilirubinemi används fototerapi enligt bilirubinnivå, ålder och riskfaktorer; utbytestransfusion kan krävas vid svår hyperbilirubinemi eller hotande bilirubinneurotoxicitet. Patienten bör efter diagnos få information om relevanta läkemedel, bondbönor och vikten av att uppge tillståndet inför ny behandling.

Övriga sjukdomskopplingar och sällsynta enzymdefekter

Transaldolasbrist är en sällsynt autosomalt recessiv defekt i den icke-oxidativa fasen. Blockerat kolflöde ger ansamling av bland annat sedoheptulos-7-fosfat och olika sockeralkoholer. Sjukdomen kan debutera med hepatosplenomegali, leverfibros, koagulopati, trombocytopeni, dysmorfa drag och neurologisk eller psykomotorisk påverkan. Svårighetsgraden varierar, men levermanifestationerna kan vara betydande redan i spädbarnsåldern.

Ribos-5-fosfatisomerasbrist är extremt sällsynt och har framför allt associerats med progressiv leukoencefalopati, utvecklingspåverkan och perifer neuropati. Metabolitprofilen speglar rubbad omsättning av pentoser och polyoler. Eftersom antalet kända fall är mycket litet är fenotypens fulla variationsbredd osäker.

Transketolas är beroende av tiaminpyrofosfat. Vid tiaminbrist minskar därför transketolasaktiviteten tillsammans med aktiviteten hos andra TPP-beroende enzymer. Detta bidrar till störd kolhydratmetabolism vid exempelvis Wernickes encefalopati, även om sjukdomsbilden inte kan förklaras enbart av nedsatt pentosfosfatflöde.

Både den oxidativa och den icke-oxidativa fasen är ofta uppreglerade i cancer. NADPH stödjer lipogenes och begränsar oxidativ skada, medan ribos-5-fosfat möjliggör nukleotidsyntes och proliferation. Ökad antioxidativ kapacitet kan även bidra till behandlingsresistens. G6PD, 6-fosfoglukonatdehydrogenas och transketolasrelaterade processer studeras därför som terapeutiska måltavlor, men farmakologisk hämning är huvudsakligen ett forskningsområde och begränsas av vägens betydelse i normala vävnader.

Förändrat pentosfosfatflöde har också observerats vid diabetes, inflammation och neurodegenerativa tillstånd. Sådana samband kan spegla förändrad glukostillgång, oxidativ stress, cellaktivering eller kompensatorisk metabolism. En observerad upp- eller nedreglering visar därför inte i sig att förändringen är primär orsak till sjukdomen.

Källor

• Pentose phosphate pathway
• Pentosfosfatvägen
• Category:Pentose phosphate pathway
• Pentose phosphate pathway
• Bild: File:Oxidative phase of pentose phosphate pathway.svg — Andrzej Małkowski, CC BY-SA 3.0
• Bild: File:Non-oxidative phase of pentose phosphate pathway.svg — Andrzej Małkowski, CC BY-SA 3.0