Causality Criteria

Sammanfattning

Bedömning av orsakssamband innebär att värdera om en exponering eller åtgärd orsakar ett observerat kliniskt utfall, men underlaget innehåller inga definierade kausalitetskriterier eller metoder för en sådan bedömning. Tidsföljd, sambandets styrka, dos–respons, specificitet, överensstämmelse, biologisk rimlighet, samstämmighet, analogi, experimentella belägg och reversibilitet kan därför inte bedömas eller vägas samman utifrån materialet. Ett orsakssamband kan inte bekräftas enbart genom statistisk signifikans, förändring efter en åtgärd, registerdata, evidensnivå eller rekommendationsstyrka. Vid klinisk tillämpning ska direkta belägg skiljas från expertkonsensus, samtidigt som studiekvalitet, möjliga systematiska fel, intressekonflikter, aktualitet samt förväntad nytta och risk granskas. Bedömningen ska inte ensam styra diagnostik eller behandling, utan vägas mot patientens hälsotillstånd och önskemål i ett individuellt kliniskt beslut.

Orsakssamband och kausal inferens

Det tillhandahållna kunskapsunderlaget innehåller inga definitioner, kriterier eller metoder för bedömning av orsakssamband eller kausal slutledning. Ett evidensbaserat avsnitt kan därför inte utformas utan att medicinskt och metodologiskt innehåll tillförs från andra källor.

Bradford Hills kriterier: bakgrund och syfte

Det givna kunskapsunderlaget innehåller ingen beskrivning av Bradford Hills kriterier. Det saknas uppgifter om kriteriernas historiska bakgrund, ursprungliga formulering, avsedda användningsområde och roll vid bedömning av möjliga orsakssamband. Underlaget anger inte heller vilka överväganden som ingår, hur de ska tolkas eller vilka metodologiska begränsningar som gäller.

Ett evidensbaserat och kliniskt användbart avsnitt om Bradford Hills kriterier kan därför inte utformas utan kompletterande kunskapsunderlag. Att ange kriteriernas innehåll eller syfte skulle annars innebära att medicinskt och metodologiskt innehåll tillförs utan stöd i materialet.

Tidsföljd och sambandets styrka

Tidsföljd

Kunskapsunderlaget innehåller ingen definition av tidsföljd som kriterium för orsakssamband. Det anges inte hur man ska bedöma om en misstänkt orsak föregår ett kliniskt utfall, vilken tidsmässig relation som krävs eller hur latens, exponeringstid och uppföljningstid ska värderas. Det saknas också metoder för att skilja en relevant tidsföljd från en rent kronologisk samvariation.

Flera texter beskriver uppföljning över tid, men utan att koppla detta till kausal slutledning. Exempelvis rekommenderas vid pulmonell arteriell hypertension klinisk värdering, ekokardiografi, 6-minuters gångprov eller ergospirometri samt blodprov ungefär 3 till 4 månader efter insättning av specifik lungkärlsdilaterande behandling. Efter nyinsättning eller tillägg av läkemedel anges invasiv utvärdering efter 3 till 6 månader. Dessa intervall är kliniska uppföljningspunkter och utgör inte i sig kriterier för att fastställa att behandlingen orsakat en observerad förändring.

På motsvarande sätt anges att DLCO bör mätas under så lika förhållanden som möjligt när förändring över tid har betydelse för klinisk bedömning och behandling. Texten beskriver kvalitetsgradering och upprepbarhet för mätningen, men inte hur en tidsmässig förändring i DLCO ska tolkas kausalt. Ett senare mätvärde kan därför inte, med stöd av detta material, tillskrivas en viss exponering eller åtgärd enbart för att det registrerats efter denna.

Underlaget ger inte heller vägledning om:

• minsta eller längsta rimliga tidsintervall mellan exponering och utfall
• hur upprepade eller intermittenta exponeringar ska hanteras
• hur reversibilitet efter avslutad exponering ska värderas
• hur återkomst av ett utfall efter förnyad exponering ska bedömas
• hur omvänd tidsordning eller samtidiga händelser påverkar bedömningen
• hur saknade tidpunkter och varierande uppföljningstid ska hanteras

Någon evidensbaserad beslutspunkt för när tidsföljden stärker, försvagar eller utesluter ett orsakssamband kan därför inte anges.

Sambandets styrka

Kunskapsunderlaget definierar inte sambandets styrka som ett kausalitetskriterium och anger inga statistiska mått, gränsvärden eller tolkningsprinciper för detta ändamål. Det saknas uppgifter om hur storleken på ett observerat samband ska vägas mot osäkerhet, mätfel, andra möjliga förklaringar eller studiedesign.

ESC-materialet beskriver att riktlinjerekommendationer och evidensnivåer vägs och graderas enligt fördefinierade skalor. Det framgår även att diagnostiska och terapeutiska åtgärder värderas kritiskt, inklusive risk och nytta. Detta avser dock styrkan i en rekommendation och evidensnivån, inte styrkan hos ett observerat samband mellan en möjlig orsak och ett utfall. Begreppen kan därför inte användas som utbytbara.

Inte heller uppgifter om statistisk signifikans kan ges en kausal tolkning utifrån materialet. I avsnittet om pulmonell arteriell hypertension redovisas exempelvis en överlevnadsfigur med P < 0,001, men det tillhandahålls ingen metod för att avgöra om detta mått visar ett orsakssamband, hur stor effekten är eller vilka alternativa förklaringar som har beaktats.

För en strukturerad bedömning av sambandets styrka skulle det behövas definierade effektmått, osäkerhetsmått och regler för hur dessa ska tolkas i relation till kausalitet. Sådana uppgifter finns inte här. Det går därför inte att ange när ett samband ska betraktas som svagt eller starkt, eller hur sambandets storlek ska påverka den samlade kausalitetsbedömningen.

Dos–responssamband och specificitet

Dos–responssamband

Kunskapsunderlaget innehåller ingen definition av dos-responssamband som kriterium vid bedömning av orsakssamband. Det framgår inte vad som ska betraktas som exponering eller dos, hur exponeringen ska kvantifieras eller vilket kliniskt utfall som ska relateras till dosen. Underlaget anger inte heller hur en förändring i risk, incidens, symtomgrad eller annat utfall över olika exponeringsnivåer ska analyseras eller tolkas.

Det saknas uppgifter om:

• vilka exponeringsnivåer som ska jämföras
• om kumulativ dos, aktuell dos, exponeringstid eller exponeringens intensitet ska användas
• hur dos-responskurvans form ska bedömas
• hur tröskeleffekter eller avplanande samband ska hanteras
• hur osäkerhet i mätningen av exponering och utfall ska värderas
• hur möjliga störfaktorer ska beaktas
• om avsaknad av ett dos-responssamband försvagar ett antaget orsakssamband
• under vilka omständigheter ett påvisat dos-responssamband stärker bedömningen av orsakssambandet

Flera lokala dokument beskriver stråldosoptimering vid radiologiska undersökningar. Där anges användning av automatisk exponeringskontroll, stråldosreducerande rekonstruktion och i vissa fall organdosmodulering. Dessa uppgifter gäller strålskydd och teknisk optimering av undersökningar. De beskriver inte hur ett dos-responssamband ska användas för att dra slutsatser om orsakssamband och kan därför inte ligga till grund för kriterier eller beslutspunkter inom detta område.

Underlaget innehåller inte heller några numeriska gränsvärden, analysmodeller, kliniska exempel eller studieresultat som kan användas för att illustrera en dos-responsbedömning. Det går därför inte att ange hur många dosnivåer som krävs, vilken effektstorlek som är relevant eller vilka statistiska krav som ska vara uppfyllda.

Specificitet

Specificitet som kriterium för orsakssamband behandlas inte i kunskapsunderlaget. Det saknas en beskrivning av om specificitet avser att en viss exponering huvudsakligen är kopplad till ett visst utfall, att ett utfall huvudsakligen har en viss orsak eller någon annan avgränsning. Därmed finns ingen grund för att formulera hur specificitet ska bedömas i kliniska eller epidemiologiska data.

Underlaget anger inte:

• vilken grad av avgränsning mellan exponering och utfall som krävs
• hur samsjuklighet eller flera samtidiga exponeringar ska hanteras
• hur ospecifika symtom eller syndrom ska värderas
• om specificitet ska bedömas på individnivå eller gruppnivå
• hur hög eller låg specificitet påverkar den samlade bedömningen av orsakssambandet
• om frånvaro av specificitet kan förenas med ett orsakssamband
• hur alternativa orsaker ska identifieras och jämföras

De internationella riktlinjetexterna i underlaget beskriver granskning av publicerad evidens, evidensgradering, rekommendationsstyrka, risk–nytta-bedömning och hantering av intressekonflikter. De presenterar däremot inga kriterier för specificitet och ingen metod för att väga specificitet mot annan information.

Bedömning

Det går inte att utifrån tillgängligt kunskapsunderlag formulera evidensbaserade definitioner, kriterier eller praktiska anvisningar för dos-responssamband eller specificitet. Ett sådant avsnitt skulle kräva ett metodologiskt underlag som uttryckligen behandlar dessa begrepp, deras begränsningar och deras roll i en samlad bedömning av möjliga orsakssamband. Numeriska gränsvärden, beslutspunkter eller kliniska exempel kan inte anges utan att information tillförs från andra källor.

Konsistens mellan studier och populationer

Kunskapsunderlaget innehåller ingen definition av konsistens som kriterium vid bedömning av orsakssamband. Det anges inte heller hur överensstämmelse mellan studier, studieupplägg, vårdmiljöer eller patientpopulationer ska värderas. Ett evidensbaserat resonemang om detta kriterium kan därför inte formuleras utifrån det tillgängliga materialet.

Underlag för jämförelse mellan studier saknas

För att bedöma konsistens krävs uppgifter från flera studier som undersöker samma exponering och utfall. I underlaget redovisas inga sådana samlade studieresultat. Det saknas information om:

• vilka exponeringar och utfall som har studerats
• antal studier och deltagare
• effektmått och resultatens storlek
• resultatens riktning
• konfidensintervall eller andra mått på osäkerhet
• skillnader i studieupplägg och analysmetod
• justering för möjliga störfaktorer
• bortfall, selektion och mätosäkerhet
• resultat från känslighetsanalyser eller subgruppsanalyser

Flera dokument innehåller endast innehållsförteckningar med rubriker som medicinsk bakgrund, indikation, kontraindikation, mätprinciper, validering och mätosäkerhet. Rubrikerna visar att vissa dokument behandlar diagnostiska metoder eller lokala rutiner, men de innehåller inga redovisade resultat som kan jämföras mellan oberoende studier.

Kunskapsöversikten om intensivvårdsdagböcker räknar upp publikationer och andra dokument, men återger inte studiernas populationer, metoder, resultat eller slutsatser. Det går därför inte att avgöra om de citerade studierna visar likartade eller motstridiga fynd. En referensförteckning är i sig inte tillräcklig för att bedöma konsistens.

Populationer och kliniska miljöer

Underlaget ger inte möjlighet att bedöma om ett observerat samband återkommer i olika populationer. Uppgifter saknas om bland annat ålder, kön, samsjuklighet, sjukdomens svårighetsgrad, geografisk miljö, vårdnivå och diagnostiska definitioner. Därmed kan man inte värdera om eventuella resultat är begränsade till en viss patientgrupp eller återfinns i flera kliniskt relevanta grupper.

De internationella riktlinjeutdragen innehåller rekommendationer för avgränsade patientgrupper, exempelvis olika former av pulmonell hypertoni. Rekommendationerna redovisar i vissa fall evidensens kvalitet, rekommendationsstyrka, klass och evidensnivå. De redovisar däremot inte de enskilda studiernas resultat eller jämförelser mellan populationer. Skillnader mellan rekommendationer för olika sjukdomsgrupper kan därför inte användas som belägg för vare sig konsistens eller inkonsistens i ett orsakssamband.

Ett riktlinjeutdrag anger dessutom att många rekommendationer inom medfödda hjärtfel hos vuxna bygger på expertkonsensus, observationsstudier och register eftersom vetenskapligt underlag saknas. Uppgiften beskriver evidensläget inom detta område, men ger inte tillräckligt material för en självständig bedömning av konsistens mellan studier.

Slutsats för den kausala bedömningen

Konsistens mellan studier och populationer kan inte bedömas utifrån det tillhandahållna kunskapsunderlaget. Det går inte att fastställa om ett samband har reproducerats, om resultaten skiljer sig systematiskt mellan patientgrupper eller om eventuella avvikelser kan hänföras till olikheter i metod, exponering, utfallsdefinition eller klinisk miljö.

Inte heller kan frånvaron av redovisad konsistens tolkas som att resultaten är inkonsistenta. Underlaget saknar helt enkelt de jämförbara uppgifter som behövs för att göra bedömningen. Varje mer specifik slutsats om detta kausalitetskriterium skulle därför sakna stöd.

Biologisk rimlighet, koherens och analogi

Biologisk rimlighet

Kunskapsunderlaget innehåller ingen definition av biologisk rimlighet som kriterium vid bedömning av orsakssamband. Det anges inte hur biologiska mekanismer, patofysiologiska förlopp, farmakologiska effekter, experimentella fynd eller annan mekanistisk kunskap ska vägas in i en bedömning av orsakssamband. Underlaget ger därför inte stöd för att ange vilka observationer som talar för eller emot att ett samband är biologiskt rimligt.

Begreppet rimlighetsbedömning förekommer i underlaget, men endast som rubrik till en doseringstabell där infusionstakten anges utifrån kroppsvikt och dos i mikrogram/kg/min. Tabellen beskriver inte biologisk rimlighet i fråga om orsakssamband och innehåller ingen metod för att bedöma om en exponering kan orsaka ett visst kliniskt utfall. Den kan därför inte användas som stöd för detta kriterium.

Underlaget innehåller även kliniska uppgifter om bland annat samsjuklighet, laboratorieprover, histopatologi, läkemedel och fysiologiska mätningar. Dessa uppgifter presenteras i andra kliniska sammanhang och kopplas inte till någon generell modell för slutledning om orsakssamband. Det går därför inte att utifrån materialet fastställa:

• vilka typer av mekanistisk evidens som ska efterfrågas
• om en känd mekanism krävs för att ett orsakssamband ska anses möjligt
• hur avsaknad av en känd mekanism ska tolkas
• hur motstridiga biologiska fynd ska värderas
• vilken betydelse mekanistiska data ska ha i förhållande till kliniska eller epidemiologiska observationer

Koherens

Kunskapsunderlaget beskriver inte koherens som kriterium för orsakssamband. Det saknas anvisningar om hur ett misstänkt samband ska jämföras med befintlig kunskap om sjukdomens naturliga förlopp, patofysiologi, histopatologi, laboratoriefynd eller kliniska manifestationer. Det anges inte heller vad som ska betraktas som en relevant motsägelse och när en sådan motsägelse bör försvaga en tolkning av orsakssambandet.

I avsnittet om pyoderma gangrenos anges att kliniska och histopatologiska fynd samt laboratoriefynd är ospecifika och att diagnostiken bygger på att differentialdiagnoser utesluts. Där beskrivs också användning av diagnostiska verktyg och kartläggning av associerad samsjuklighet. Detta gäller diagnostik av ett specifikt tillstånd och kan inte utan uttryckligt metodstöd överföras till koherens som generellt kriterium för orsakssamband.

Underlaget medger således inte någon evidensbaserad rekommendation om hur koherens ska bedömas, graderas eller dokumenteras. Det finns inte heller stöd för något gränsvärde, poängsystem eller beslutsstöd för detta ändamål.

Analogi

Analogi behandlas inte i kunskapsunderlaget. Det finns inga kriterier för när likheter med andra exponeringar, läkemedel, sjukdomsmekanismer eller kliniska förlopp får användas som stöd för ett misstänkt orsakssamband. Underlaget anger inte heller vilka krav som bör ställas på jämförbarheten mellan den aktuella situationen och det förhållande som används som analogi.

Det saknas särskilt vägledning om hur man ska värdera skillnader i:

• exponering eller dos
• biologisk verkningsmekanism
• målorgan eller kliniskt utfall
• patientpopulation och samsjuklighet
• administreringssätt eller behandlingstid
• diagnostisk säkerhet och mätmetod

Någon kliniskt användbar vägledning för biologisk rimlighet, koherens och analogi kan därför inte formuleras utifrån det tillhandahållna materialet. För att avsnittet ska kunna ge konkreta rekommendationer krävs ett kunskapsunderlag som uttryckligen definierar de tre kriterierna, beskriver deras begränsningar och anger hur de ska vägas samman i en samlad bedömning av orsakssamband.

Experimentella belägg och reversibilitet

Experimentella belägg

Kunskapsunderlaget definierar inte experimentella belägg som kriterium för orsakssamband. Det anges inte hur en avsiktlig förändring av en misstänkt exponering ska användas för att bedöma om exponeringen orsakar ett kliniskt utfall. Underlaget beskriver inte heller krav på kontrollgrupp, jämförelseåtgärd, randomisering, blindning eller kontroll av samtidiga förändringar.

Det saknas därför stöd för att ange:

• vilka studiedesigner som ska räknas som experimentella belägg
• hur experimentella studier ska vägas mot observationsstudier
• vilken betydelse en positiv eller negativ åtgärdseffekt ska tillmätas
• hur störfaktorer, selektion, mätfel eller samtidig behandling ska hanteras
• när en utebliven effekt talar mot ett orsakssamband
• hur överförbarheten från experimentella förhållanden till klinisk praxis ska bedömas

Underlaget innehåller visserligen kliniska förfaranden där ett svar mäts före och efter en åtgärd. Vid passivt benlyft registreras exempelvis cirkulatoriska parametrar före åtgärden och efter 1 till 2 minuter. Patienten klassificeras som svarande utifrån angivna förändringar i hjärtindex, etCO2, perfusionsindex eller pulstryck. Detta är en metod för att bedöma ett fysiologiskt svar och presenteras inte som ett allmänt kriterium för slutsatser om orsakssamband. Resultaten kan därför inte utan ytterligare metodstöd användas för att formulera principer om experimentella belägg för orsakssamband.

Även funktionskontroller, metodvalidering och jämförelser med CT-angiografi, MR-angiografi eller DSA förekommer i underlaget. Dessa uppgifter gäller mätmetoders prestanda och kvalitetssäkring. De beskriver inte experiment som prövar om en exponering orsakar sjukdom eller något annat kliniskt utfall.

Reversibilitet

Begreppet reversibilitet används i underlaget i flera avgränsade diagnostiska betydelser, men definieras inte som ett kriterium för orsakssamband.

Vid myokardperfusionsscintigrafi avser reversibilitet en skillnad i isotopupptag mellan provokation och vila. Ett område med nedsatt upptag vid provokation och normalt upptag i vila beskrivs som reversibelt och tolkas som ischemi, även om underlaget anger att farmakologisk provokation snarare visar nedsatt koronarkärlsreserv än ischemi. Utbredningen kan anges som intervall, exempelvis cirka 5 till 10 % av vänsterkammaren. Vid osäkra fynd rekommenderas formuleringar som ”ingen säker reversibilitet” eller att reversibiliteten är liten och kan ligga inom metodvariationen.

Vid PEF-registrering används reversibilitet för förändringen efter beta-2-stimulerare jämfört med värdet före behandlingen. Underlaget anger att en PEF-ökning på över 15 % utgör reversibilitet enligt den beskrivna beräkningen. Även detta är en diagnostisk mätdefinition och inte en metodologisk regel för att fastställa orsakssamband.

Dessa användningar får inte sammanblandas med frågan om ett kliniskt tillstånd minskar eller försvinner när en misstänkt exponering tas bort. Underlaget beskriver inte utsättning och återinsättning av en exponering, återkomst av ett utfall efter återexponering eller hur spontana variationer och samtidiga behandlingar ska beaktas. Det finns inte heller kriterier för hur snabbt en förändring måste inträffa eller hur fullständig reversibiliteten behöver vara.

Ett evidensbaserat ställningstagande om experimentella belägg och reversibilitet som kriterier för orsakssamband kan därför inte formuleras utifrån det tillgängliga innehållet. De angivna exemplen kan endast användas inom sina respektive diagnostiska och fysiologiska sammanhang.

Begränsningar, bias och klinisk tillämpning

Begränsningar i kunskapsunderlaget

Kunskapsunderlaget beskriver inte metodspecifika begränsningar hos kriterier för orsakssamband och anger inte hur olika typer av systematiska fel ska vägas in i en bedömning av orsakssamband. Det saknas även regler för hur kriterier ska kombineras, prioriteras eller omsättas till en sammanvägd slutsats. Underlaget ger därför inte stöd för att använda kriterierna som en poängskala, en diagnostisk algoritm eller en checklista där ett visst antal uppfyllda punkter anses bevisa ett orsakssamband.

Det går inte heller att utifrån underlaget ange hur en slutsats om orsakssamband ska påverkas av exempelvis studietyp, mätfel, selektion, ofullständig uppföljning eller okända störfaktorer. Sådana metodfrågor måste bedömas med stöd av en redovisad evidensvärdering och den aktuella studiens förutsättningar, inte genom antaganden om vad kriterierna innebär.

Bias vid evidensvärdering och rekommendationer

Bedömning av orsakssamband sker ofta inom ramen för riktlinjer eller andra kunskapsdokument som tagits fram av experter. Även när processen är systematisk kan slutsatser påverkas av vilka studier som finns tillgängliga, vilka utfall som har undersökts och hur expertgruppen är sammansatt. Expertpaneler varierar i metodkompetens och i representation av relevanta yrkesgrupper och andra berörda parter.

Många rekommendationer kan dessutom bygga på expertkonsensus när litteraturbaserad evidens är otillräcklig eller saknas. I en analys av kardiovaskulära riktlinjer baserades mindre än 15 % av rekommendationerna på den högsta nivån av evidens från kliniska prövningar. Rekommendationens formulering ska därför inte förväxlas med säkerhet om ett orsakssamband.

Öppenhet minskar risken för systematiska fel men eliminerar den inte. Relevanta skyddsåtgärder är fördefinierade skalor för evidensnivå och rekommendationsstyrka, redovisade evidenstabeller, deklaration av intressen, röstningsregler och extern sakkunniggranskning. I ESC:s riktlinjearbete krävs minst 75 % enighet bland röstande medlemmar för att en rekommendation ska godkännas, och rösträtten kan begränsas vid deklarerade intressen.

Klinisk tillämpning

En bedömning av orsakssamband ska inte ensam avgöra diagnostik eller behandling. Riktlinjer är avsedda att stödja, inte ersätta, kliniska beslut. Den ansvariga läkaren behöver väga den publicerade evidensen mot patientens aktuella hälsotillstånd, förväntad nytta, möjliga skador och patientens önskemål. Beslutet bör fattas i samråd med patienten och, när det är relevant, närstående eller vårdnadshavare.

Inför klinisk tillämpning bör läkaren därför:

• identifiera vilken evidens som faktiskt stöder slutsatsen om orsakssamband
• skilja mellan direkt evidens och expertkonsensus
• kontrollera evidensnivå, rekommendationsstyrka och bedömning av nytta och risk
• granska intressekonflikter och metodbeskrivning
• använda fullständig och aktuell riktlinjeversion
• dokumentera individuell bedömning när beslutet avviker från rekommendationen
• kontrollera svenska regler för läkemedel och medicintekniska produkter

Kvalitetsindikatorer och registerdata kan användas för att följa följsamhet till riktlinjer, vårdprocesser och kliniska utfall. De visar däremot inte i sig att den aktuella åtgärden orsakar det observerade utfallet. Sådana uppgifter ska därför användas för kvalitetsuppföljning, inte som ensamt belägg för orsakssamband.