Klinisk bakgrund
Insulinresistens är ett centralt begrepp i patofysiologin för typ 2-diabetes, metaboliskt syndrom och kardiovaskulär sjukdom, men att mäta den direkt kräver hyperinsulinemisk euglykemisk clamp, en resurskrävande metod som i praktiken är förbehållen forskning. HOMA-IR fyller funktionen av en surrogatmarkör som kan beräknas från ett enkelt fasteprov och som ger en grov skattning av graden av insulinresistens. Instrumentet används främst i epidemiologiska studier och vid screening av icke-diabetiker, inte som ett diagnostiskt test för individuell patient.
Beräkning av HOMA-IR
HOMA-IR beräknas från faste-insulin och fasteglukos enligt:
där är faste-insulin i µU/mL och är fasteglukos i mg/dL. När glukos anges i mmol/L används i stället:
Modellen bygger på antagandet att fasteglukos och faste-insulin i steady-state bestäms av en enkel återkopplingsslinga mellan betacellens insulinsekretion och perifert insulinmedierat glukosupptag. En hög produkt av de två fasta variablerna återspeglar att insulinet måste hållas på en förhöjd nivå för att upprätthålla en given glukoskoncentration, vilket är uttryck för insulinresistens.
Härledningsstudien publicerades av Matthews m.fl. 1985 och baserades på en datorlöst modell där fastevärden från patienter jämfördes med förutsagda steady-state-koncentrationer vid varierande grad av betacellsbrist och insulinresistens [1]. I originalarbetet validerades skattningen mot oberoende metoder: euglykemisk clamp (Spearman Rs = 0,88, p < 0,0001), faste-insulin ensamt (Rs = 0,81) och hyperglykemisk clamp (Rs = 0,69). Variationskoefficienten för skattningen av insulinresistens var dock 31 %, vilket författarna själva konstaterade begränsar dess kliniska användbarhet [1].
Tolkning i praktiken
Det finns inget universellt giltigt gränsvärde för HOMA-IR. Trösklar för vad som utgör insulinresistens varierar med populationens etnicitet, ålder, BMI-fördelning och den insulinanalys som använts. I litteraturen anges cutoff-värden för vuxna i spannet cirka 2,0 till 3,5, men i vissa populationer har värden upp mot 5,9 använts [2, 3].
I en vit nordamerikansk kohort (167 personer, varav 51 med diabetes och 116 utan, klamp utförd vid 120 mU/m²·min) identifierade Tam m.fl. ett HOMA-IR > 5,9 som prediktor för clamp-verifierad insulinresistens med 89 % sensitivitet och 67 % specificitet [2]. Ett intermediärt intervall, 2,8 < HOMA-IR < 5,9, kunde också klassificera patienter som insulinresistenta om HDL samtidigt var < 51 mg/dL [2]. Dessa trösklar gäller en specifik population och en specifik insulininfusionshastighet vid klamp och ska inte överföras okritiskt till andra grupper.
I avsaknad av en etablerad svensk referenspopulation bör ett HOMA-IR-värde tolkas i relation till laboratoriets egen referens och patientens metaboliska profil, snarare än mot en fast siffra. Ett lågt värde hos en frisk, normalviktig person utan diabetes stöder i regel frånvaro av insulinresistens. Ett förhöjt värde hos en patient med bukfetma, dyslipidemi eller fasting hyperglykemi är förenligt med insulinresistens men bör inte betraktas som en kvantitativ mätning med hög precision.
Validering och prestanda
HOMA-IR har validerats i flera populationer med varierande resultat. I en singaporeansk studie av 253 friska män (96 kineser, 80 malajer, 77 indier, 21 till 40 år, BMI 18 till 30) förklarade HOMA-IR endast 32 % av variationen i clamp-härledd insulinkänslighet (justerat R² = 0,32) [4]. En kombination av faste-insulin, triglycerider och midja-höft-kvot förklarade i jämförelse 58 % av variationen. I en oberoende longitudinell kohort (3 750 personer utan diabetes eller kardiovaskulär sjukdom vid baslinjen) var HOMA-IR:s AUC för incident diabetes 0,76 och för incident kardiovaskulär sjukdom 0,61 [4]. Den kombinerade modellen (ISI-cal) presterade signifikant bättre för kardiovaskulär sjukdom (AUC 0,74, p < 0,001) [4].
En systematisk översikt över surrogatmarkörer för insulinresistens konstaterade att HOMA-IR används som referensstandard i många studier av andra index, men att cutoff-värdena för HOMA-IR själva varierar kraftigt mellan studierna, från cirka 2,0 till 3,5 hos vuxna och ännu bredare när barn inkluderas [3]. Brist på standardiserad definition av insulinresistens och heterogena populationer begränsar möjligheten att jämföra resultat mellan studier.
Sammanfattningsvis är HOMA-IR:s korrelation med guldstandarden euglykemisk clamp måttlig till god i härledningskohorten men sämre i externa populationer, särskilt hos unga, friska individer med låg prevalens av insulinresistens, där spridningen i clamp-mätetal är liten och HOMA-IR:s förklaringsgrad sjunker.
Begränsningar
HOMA-IR förutsätter en intakt återkoppling mellan betacell och perifert vävnadssvar. När den endogena insulinsekretionen sviktar, vilket sker vid avancerad typ 2-diabetes med betacellsdysfunktion eller vid typ 1-diabetes, blir formeln missvisande: en låg insulinsekretion kan ge ett lågt HOMA-IR trots uttalad insulinresistens, eftersom nämnaren i återkopplingsslingan har fallit bort. Instrumentet ska därför inte användas för att skatta insulinresistens hos patienter med etablerad diabetes med nedsatt betacellsfunktion.
Insulinanalyser är inte standardiserade mellan laboratorier. Olika immunoassayer ger systematiskt olika insulinvärden, och HOMA-IR beräknat med en analys kan inte direkt jämföras med HOMA-IR beräknat med en annan. Detta förstärker problemet med populationsberoende cutoff-värden och gör att ett enskilt värde från ett laboratorium inte kan tolkas mot en tröskel publicerad från ett annat.
Provet måste vara ett sant fasteprov. Födointag, stress eller mediciner som påverkar insulinsekretion eller insulinkänslighet dagen före provtagning kan påverka resultatet. HOMA-IR skattar dessutom endast basal insulinresistens och fångar inte postprandiell dysreglering, vilket är en kliniskt relevant komponent vid tidig insulinresistens.
Slutligen är HOMA-IR inte ett diagnostiskt test för diabetes eller metaboliskt syndrom och ska inte användas som enda underlag för behandlingsbeslut. Dess roll är att ge en grov skattning i forskningssammanhang eller som ett av flera data vid screening av icke-diabetiker.
Källor
- Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, Turner RC. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia 1985;28(7):412-9. PMID: 3899825
- Tam CS, Xie W, Johnson WD, Cefalu WT, Redman LM, Ravussin E. Defining insulin resistance from hyperinsulinemic-euglycemic clamps. Diabetes Care 2012;35(7):1605-10. PMID: 22511259
- Sánchez-García A, Rodríguez-Gutiérrez R, Mancillas-Adame L, González-Nava V, Díaz González-Colmenero A, Solis Ricardo Cesar, Álvarez-Villalobos N, González-González JG. Diagnostic Accuracy of the Triglyceride and Glucose Index for Insulin Resistance: A Systematic Review. Int J Endocrinol 2020;2020:4678526. PMID: 32256572
- Venkataraman K, Khoo CM, Leow MKS, Khoo EYH, Isaac AV, Zagorodnov V, Sadananthan SA, Velan SS, Chong YS, Gluckman P, Lee J, Salim A, Tai ES, Lee YS. New measure of insulin sensitivity predicts cardiovascular disease better than HOMA estimated insulin resistance. PLoS One 2013;8(9):e74410. PMID: 24098646