Höghinsulinos euglykemisk behandling (HIET), dosering

Klinisk bakgrund

Höghinsulinos euglykemisk behandling (HIET) är en specifik antidotbehandling vid kardiogen chock orsakad av kalciumkanalblockerar- eller betablockerarförgiftning. Behovet av ett strukturerat doseringsinstrument uppstår därför att doserna ligger en till två tiopotenser över dem som används vid diabetesbehandling, att titreringen sker mot hemodynamik och inte mot blodsocker, och att behandlingen kräver samtidig glukostillförsel och kaliumkontroll för att inte orsaka skada. Konventionella åtgärder som atropin, glukagon och kalciumsalter misslyckas ofta vid svår förgiftning, och katekolaminer kan förvärra perfusionen genom att öka afterload och myokardiell syrebehov i ett redan deprimerat hjärta [1]. HIET:s tre huvudmekanismer är ökad inotropi, ökad intracellulär glukostransport till det sviktande myokardiet, och perifer vasodilatation som sänker afterload [1].

Beräkning av höghinsulinos euglykemisk behandling

Kalkylatorn beräknar två komponenter: en intravenös bolusdos och en kontinuerlig infusion, båda med vanligt insulin.

$$\text{Bolus} = 1 \text{ E/kg vanligt insulin IV}$$

$$\text{Infusion} = \text{Kroppsvikt (kg)} \times \text{Infusionshastighet (E/kg/tim)}$$

Infusionshastigheten väljs bland fasta steg: 0,5, 1, 2, 5 eller 10 E/kg/tim, där 10 E/kg/tim är maxdos. Starta på 0,5 till 1 E/kg/tim och titrera upp efter hemodynamiskt svar. Bolusdosen är konstant oberoende av vald infusionshastighet.

Dosregimen härleddes ur en sammanställning av experimentella data och klinisk erfarenhet publicerad 2011, som sökte litteratur från 1975 till 2010 och identifierade 72 relevanta artiklar bland 485 träffar [1]. Underlaget utgjordes av djurmodeller och humana fallbeskrivningar och fallserier, inte av kontrollerade kliniska prövningar. Ursprungligen rekommenderades en försiktig startdos på 0,5 E/kg bolus följt av 0,5 till 1 E/kg/tim, men med ökad klinisk erfarenhet och stöd från djurstudier höjdes rekommendationen till 1 E/kg bolus följt av 1 till 10 E/kg/tim infusion [1]. I fallbeskrivningar har bolusdoser upp till 10 E/kg och infusioner upp till 22 E/kg/tim getts med goda utfall och få biverkningar [1].

Tolkning i praktiken

HIET är inte ett instrument med riskband i traditionell mening, utan en titreringsalgoritm där dossteget styrs av patientens hemodynamiska svar. Kalkylatorns fasta steg motsvarar den kliniska praxis som beskrivs i expertkonsensus och fallserier.

Den inotropa effekten fördröjs 15 till 60 minuter efter start [1]. Detta innebär att beslutet att trappa upp inte ska fattas för tidigt, men också att HIET ska startas i ett tidigt skede, inte som sista utväg när andra åtgärder misslyckats. Samtidig glukosinfusion är obligatorisk från start, och P-glukos ska kontrolleras var 15:e till 30:e minut initialt. Kalium förflyttas intracellulärt och måste ersättas.

Validering och prestanda

Det finns inga kontrollerade kliniska prövningar av HIET på människa [1, 3]. Evidensen vilar på djurmodeller, fallbeskrivningar, fallserier och enstaka observationsstudier. En systematisk review från 2014 identifierade endast tre humana observationsstudier för HIET vid kalciumkanalblockararförgiftning, varav två jämförde olika HIET-regimer och en jämförde HIET med vasopressorer [3]. Samtliga visade förbättrad hemodynamik, och djurstudier visade överlevnadsfördel jämfört med kalcium, glukagon, epinefrin och vasopressin [1, 3]. Evidenskvaliteten bedömdes som låg genomgående [3].

Den största publicerade kliniska erfarenheten utgörs av en strukturerad journalgranskning från ett amerikanskt giftinformationscenter, omfattande 199 patienter som fick HIET (definierat som infusion på minst 0,5 E/kg/tim) för betablockerar- eller kalciumkanalblockararförgiftning mellan 2007 och 2016 [4]. Medianålder var 48 år, 44 procent hade förgiftats med betablockerare, 33 procent med kalciumkanalblockerare och 23 procent med båda. Median nadir systoliskt blodtryck var 70 mmHg. Median bolusdos var 1 E/kg och median startinfusion 1 E/kg/tim, med en median maxinfusion på 8 E/kg/tim. Hjärtstopp inträffade hos 21 procent och mortaliteten var 16 procent [4]. Det saknas en kontrollgrupp i studien, varför mortalitetssiffran inte kan tolkas som behandlingseffekt.

En litteraturöversikt från 2018, som granskade publicerade fallserier, rapporterade en framgångsgrad på 80,4 till 100 procent, definierat som hemodynamisk förbättring eller överlevnad [5]. Definitionerna av framgång varierade dock mellan studierna, och underlaget domineras av fallbeskrivningar med inneboende publikationsbias.

Begränsningar

HIET gäller för kardiogen chock vid kalciumkanalblockerar- eller betablockerarförgiftning. Det finns ingen evidens för att principen är verksam vid annan toxininducerad kardiomyopati, och kalkylatorn ska inte användas för andra förgiftningar.

De viktigaste biverkningarna är hypoglykemi och hypokalemi. I den största fallserien uppträdde hypokalemi hos 29 procent och hypoglykemi hos 31 procent av patienterna [4]. Hypoglykemin var vanligare när glukosinfusionen var mindre koncentrerad: 50 procent av patienter med glukoskoncentration på 10 procent eller lägre utvecklade hypoglykemi, jämfört med 30 procent vid 20 procent eller högre [4]. Glukosövervakning måste fortsätta upp till 24 timmar efter att HIET avslutats, eftersom insulinnivåerna kvarstår [1]. Kaliumsjunkningen reflekterar en intracellulär förflyttning, inte en total kroppsförlust, men kräver ändå substitution för att undvika arytmier.

En ytterligare begränsning är att dosintervallet 0,5 till 10 E/kg/tim bygger på expertkonsensus och fallserier, inte på dosfinnande studier [2]. Expertkonsensus från 2017 rekommenderar uttryckligen att doser upp till 10 E/kg/tim endast ska användas hos patienter som inte svarar på förstahandsbehandling, och att evidensnivån för samtliga åtgärder vid kalciumkanalblockararförgiftning är mycket låg [2].

Kalkylatorn hanterar inte pediatric dosering separat, men dosprincipen är densamma för barn. Tillämpningen kräver dock samråd med giftinformation.

Källor

1. Engebretsen KM m.fl. High-dose insulin therapy in beta-blocker and calcium channel-blocker poisoning. Clin Toxicol (Phila). 2011;49(4):277-83. PMID: 21563902
2. St-Onge M m.fl. Experts Consensus Recommendations for the Management of Calcium Channel Blocker Poisoning in Adults. Crit Care Med. 2017;45(3):e306-e315. PMID: 27749343
3. St-Onge M m.fl. Treatment for calcium channel blocker poisoning: a systematic review. Clin Toxicol (Phila). 2014;52(9):926-44. PMID: 25283255
4. Cole JB m.fl. High dose insulin for beta-blocker and calcium channel-blocker poisoning. Am J Emerg Med. 2018;36(10):1817-1824. PMID: 29452919
5. Krenz JR, Kaakeh Y. An Overview of Hyperinsulinemic-Euglycemic Therapy in Calcium Channel Blocker and β-blocker Overdose. Pharmacotherapy. 2018;38(11):1130-1142. PMID: 30141827