Fomepizoldosering

Klinisk bakgrund

Fomepizol (4-metylpyrazol) är en kompetitiv hämmare av alkoholdehydrogenas (ADH) med över 8000 gånger högre affinitet för enzymet än etanol [4]. Dess roll är att blockera metabolismen av metanol och etylenglykol till sina toxiska metaboliter, myrsyra respektive glykolat och oxalat. Utan denna blockad utvecklas anjongapsacidos, organskada och död. Beslutet att ge antidot måste ofta fattas innan plasmakoncentrationen av den toxiska alkoholen är fastställd, baserat på anjongapsacidos och osmolgap, och dosen måste upprätthållas under upp till flera dygn tills modersubstansen eliminerats. Doseringen är viktbaserad och kompliceras av att fomepizol inducerar sin egen metabolism via cytokrom P450, vilket kräver en dosupptrappning efter cirka 48 timmar.

Beräkning av fomepizoldosering

Dosen är en funktion av kroppsvikt och behandlingstidens fas:

$$\text{Laddningsdos} = 15 , \text{mg/kg intravenöst}$$

$$\text{Underhållsdos (dos 1 till 4)} = 10 , \text{mg/kg var 12:e timme}$$

$$\text{Underhållsdos (från dos 5)} = 15 , \text{mg/kg var 12:e timme}$$

Under intermittent hemodialys ges fomepizol var 4:e timme i stället för var 12:e, eftersom dialysen ökar eliminationen markant. Alternativt kan kontinuerlig infusion ges med 1 mg/kg/tim under dialys [4].

Upptrappningen till 15 mg/kg efter 48 timmar motiveras av autoinduktion: fomepizol inducerar cytokrom P450 2E1, vilket ökar dess egen elimination. Hos friska försökspersoner ökade eliminationshastigheten från i genomsnitt 3 µmol/L/h efter första dosen till 14 µmol/L/h efter 72 timmar, och efter 96 timmar övergick kinetiken till första ordningens med en halveringstid på 1,5 till 2 timmar [3]. Utan dosupptrappning riskerar plasmakoncentrationen att falla under den terapeutiska tröskeln på 10 µmol/L.

Härledningsunderlaget utgörs av två prospektiva multicenterstudier från Methylpyrazole for Toxic Alcohols Study Group. Den första, publicerad 1999, inkluderade 19 patienter med etylenglykolförgiftning (plasmaetylenglykol ≥20 mg/dl) [1]. Den andra, publicerad 2001, inkluderade 11 patienter med metanolförgiftning [2]. I båda studierna gavs fomepizol intravenöst enligt det doserings schema som beskrivs ovan, och behandlingen fortsatte tills plasmakoncentrationen av den toxiska alkoholen var under 20 mg/dl. Utfallen var syrabasstatus, njurfunktion respektive synfunktion, samt inhibering av toxisk metabolitbildning.

Tolkning i praktiken

Behandlingen ska påbörjas kliniskt, inte vänta på laboratoriebekräftelse. Frånvaro av symtom tidigt efter intag utesluter inte toxisk dos, eftersom metaboliterna bildas först efter flera timmar [4].

Validering och prestanda

I etylenglykolstudien normaliserades syrabasstatus inom timmar efter start av fomepizol hos 15 patienter med initial acidos (medelvärdet för serumvätekarbonat 12,9 mmol/l) [1]. Av 10 patienter med normal serumkreatinin vid inklusionen fick ingen njurskada under behandlingen. Nio patienter med redan förhöjt kreatinin och glykolat ≥97,7 mg/dl vid inklusionen utvecklade dock njurskada, vilket visar att fomepizol måste ges innan organskada har uppstått. En patient med extrem acidos avled.

I metanolstudien föll myrsyra koncentrationen och metaboliska rubbningar normaliserades hos samtliga patienter [2]. Sju patienter hade initialt synrubbningar, men ingen överlevande patient hade kvarstående syndefekt vid studiens slut. Två patienter avled, båda med anoxisk hjärnskada redan vid inklusionen. Metanolens halveringstid under fomepizolbehandling var 54 timmar, vilket förklarar varför behandlingen ofta pågår i flera dygn.

En farmakokinetisk analys av 26 patienter från båda originalstudierna bekräftade att det rekommenderade doserings schemat upprätthåller terapeutiska plasmakoncentrationer genom hela behandlingen [5]. Troughkoncentrationerna låg i genomsnitt på 86 till 109 µmol/L, vilket är cirka 10 gånger högre än den minsta terapeutiska koncentrationen (10 µmol/L). Eliminationen under intermittent hemodialys följde första ordningens kinetik med en halveringstid på 3 timmar, vilket motiverar dosering var 4:e timme under dialys.

Det finns ingen randomiserad kontrollerad studie som direkt jämför fomepizol med etanol [4, 6]. Fomepizol har ändå i stort sett ersatt etanol som förstahandsval i länder där läkemedlet är tillgängligt, baserat på säkerhetsprofilen, enklare administration och avsaknad av intoxikation som biverkning [6]. Etanol kvarstår som alternativ när tillgången till fomepizol är begränsad.

Begränsningar

Doseringen bygger på originalstudier med sammanlagt 30 patienter [1, 2], varför underlaget för justerade doser vid samtidig njursvikt, leversvikt eller gravt nedsatt allmäntillstånd är begränsat. Den farmakokinetiska bekräftelsen omfattade 26 av dessa patienter [5], men ingen oberoende stor extern kohort har validerat schemat.

Fomepizol är kontraindicerat vid pyrazolallergi [4]. Säkerheten under graviditet är inte fastställd och läkemedlet rekommenderas inte under graviditet [4]. Pediatrisk användning har beskrivits som säker, men doseringsunderlaget för barn bygger på extrapolering från vuxendata.

En viktig fallgrop är att fördröjd behandling inte kan reverera redan uppkommen organskada. Njurskada vid etylenglykolförgiftning och synnervsskada vid metanolförgiftning är i stor utsträckning irreversibla [4]. Fomepizol förhindrar bildning av nya metaboliter men eliminerar inte redan bildade sådana. Vid etylenglykolförgiftning med glykolat över 12 mmol/L eller anjongap över 27 mmol/L rekommenderar EXTRIP-arbetsgruppen hemodialys som tillägg till fomepizol, eftersom fomepizol ensamt inte avlägsnar glykolat i tillräcklig takt [7]. Vid metanolförgiftning med uttalad acidos (pH under 7,0) eller hög metanolkoncentration kan hemodialys också vara indicerad för att förkorta eliminationstiden.

Samtidig etanolintag hämmar fomepizols metabolism och ökar dess plasmakoncentration, vilket inte minskar den antidotiska effekten men kan förlänga behandlingstiden [4]. Omvänt minskar fomepizol etanoleliminationen med cirka 40 procent, vilket kan förlänga etanolintoxikation om båda substanserna är närvarande.

Källor

1. Brent J, McMartin K, Phillips S, m.fl. Fomepizole for the treatment of ethylene glycol poisoning. N Engl J Med 1999;340(11):832–8. PMID: 10080845
2. Brent J, McMartin K, Phillips S, m.fl. Fomepizole for the treatment of methanol poisoning. N Engl J Med 2001;344(6):424–9. PMID: 11172179
3. McMartin KE, Sebastian CS, Dies D, m.fl. Kinetics and metabolism of fomepizole in healthy humans. Clin Toxicol (Phila) 2012;50(5):375–83. PMID: 22554311
4. Mégarbane B. Treatment of patients with ethylene glycol or methanol poisoning: focus on fomepizole. Open Access Emerg Med 2010;2:67–75. PMID: 27147840
5. McMartin K, Brent J. Analysis of fomepizole elimination in methanol- and ethylene glycol-poisoned patients. J Med Toxicol 2022;18(1):19–29. PMID: 34697779
6. McMartin K, Jacobsen D, Hovda KE. Antidotes for poisoning by alcohols that form toxic metabolites. Br J Clin Pharmacol 2016;81(3):505–15. PMID: 26551875
7. Ghannoum M, Gosselin S, Hoffman RS, m.fl. Extracorporeal treatment for ethylene glycol poisoning: systematic review and recommendations from the EXTRIP workgroup. Crit Care 2023;27(1):56. PMID: 36765419