Disease Activity Score-28 för reumatoid artrit med CRP (DAS28-CRP)

Klinisk bakgrund

Reumatoid artrit (RA) varierar i aktivitet över tid, och vid varje besök ställs frågan om behandlingen är tillräcklig. Ett enskilt mått, vare sig ledstatus, CRP eller patientens självskattning, fångar inte hela bilden. Disease Activity Score-28 (DAS28) utvecklades för att kombinera dessa dimensioner till ett sammanvägt mått som kan styra treat-to-target-beslut och ligga till grund för EULAR-responsbedömning [1]. DAS28-CRP är en variant där CRP ersätter sänk (ESR) som akutfasmarkör, formulerad för att ge ett alternativ när CRP är det tillgängliga laboratorievärdet.

Beräkning av DAS28-CRP

$$\text{DAS28-CRP} = 0{,}56 \times \sqrt{\text{TJC28}} + 0{,}28 \times \sqrt{\text{SJC28}} + 0{,}36 \times \ln(\text{CRP}+1) + 0{,}014 \times \text{PtGH} + 0{,}96$$

där TJC28 är antal ömma leder i 28-ledsstatus, SJC28 är antal svullna leder i 28-ledsstatus, CRP anges i mg/L, och PtGH är patientens globala hälsobedömning på 0–100 mm visuell analog skala (0 = mycket bra, 100 = mycket dåligt).

DAS28-ramverket härleddes vid Radboud University Nijmegen Medical Centre som ett kliniskt index för RA-sjukdomsaktivitet, med syfte att integrera ledstatus, akutfasreaktion och allmäntillstånd i en enda siffra [1]. EULAR-responskriterierna bygger på DAS28 och klassificerar patienter som goda, måttliga eller uteblivna respondenter utifrån graden av förändring och uppnådd aktivitetsnivå [1]. DAS28-CRP använder samma struktur som DAS28-ESR men med en annan viktningskoefficient för akutfasmarkören, anpassad för CRP.

28-ledsstatusen omfattar proximala interfalangealleder, metakarpofalangealleder, handleder, armbågar, axlar och knän, bilateralt, totalt 28 leder. Det är inte den fullständiga 68/66-ledsundersökningen.

Tolkning i praktiken

Kalkylatorn använder följande konventionella brytpunkter:

Enligt EULAR:s rekommendationer för handläggning ska behandlingen sträva mot remission eller, om det inte är möjligt, låg sjukdomsaktivitet, och vid utebliven effekt inom 3–6 månader ska behandlingen intensifieras [5]. Vid varaktig remission kan DMARD trappas ner men bör inte avslutas [5]. EULAR-responsbedömningen kombinerar absolut nivå och förändring över tid: en patient som når låg aktivitet med tydlig förbättring klassas som god respondent, en som förbättras måttligt som måttlig respondent, och övriga som utebliven respons [1].

Validering och prestanda

DAS28-CRP ger systematiskt lägre värden än DAS28-ESR. I en poolad analys av två randomiserade prövningar (COMET och PRIZE, tillsammans 833 patienter med tidig RA) var medelvärdet 0,5–0,6 enheter lägre för DAS28-CRP [2]. Överensstämmelsen mellan DAS28-CRP >5,1 och DAS28-ESR >5,1 var endast måttlig (κ 0,45–0,54) [2].

Inoue m.fl. analyserade 6 729 RA-patienter i en japansk observationskohort (IORRA) och fann en stark linjär korrelation mellan DAS28-ESR och DAS28-CRP (r = 0,946) [3]. Med ROC-analys härleddes DAS28-CRP-trösklar motsvarande DAS28-ESR-brytpunkterna: remission 2,3, låg aktivitet 2,7 och hög aktivitet 4,1, samtliga lägre än de konventionella brytpunkterna [3]. Fleischmann m.fl. fann en HDA-tröskel på 4,6 för DAS28-CRP motsvarande >5,1 för DAS28-ESR, och har tidigare publicerat remission <2,4 respektive låg aktivitet ≤2,9 för DAS28-CRP [2]. Ingen av dessa justerade trösklar har dock vunnit allmängiltig acceptans, och de konventionella brytpunkterna används fortfarande i kliniska prövningar och riktlinjer.

Den kliniska giltigheten av remissionsgränsen har ifrågasatts av Orr m.fl., som utförde synovialbiopsi på 223 RA-patienter med knäsmärta [4]. Bland de 14 patienter som låg i DAS28-CRP-remission (<2,6) hade 71 % histologisk synovit i biopsin [4]. Korrelationen mellan DAS28-CRP och graden av synovial inflammation var svag (ρ = 0,23) [4]. Samtliga patienter var dock symtomatiska med knäsmärta, varför observationerna sannolikt överdriver förekomsten av subklinisk inflammation i en bredare remissionspopulation.

Begränsningar

Ej utbytbar med DAS28-ESR. Eftersom DAS28-CRP ger lägre värden vid jämförbar sjukdomsaktivitet leder användningen av DAS28-ESR-brytpunkter till att sjukdomsaktiviteten underskattas [2, 3]. Detta innebär att patienter som enligt DAS28-ESR skulle berättiga intensifierad behandling kan förbli ouppmärksammade när DAS28-CRP används med samma brytpunkter [2]. Det är angeläget att tydligt ange vilken DAS28-variant som använts i patientjournaler och remissunderlag.

CRP kan vara normalt vid aktiv synovit. IL-6-medierad hepatisk CRP-produktion är inte förhöjd hos alla RA-patienter med inflammation, och IL-6-hämmare (t.ex. tocilizumab) kan sänka CRP oberoende av sjukdomsaktivitet [4]. Hos patienter med normal CRP trots klinisk misstanke om aktivitet kan DAS28-CRP därmed underskatta sjukdomsgraden.

28-ledsstatusen fångar inte perifera leder utanför schemat. Fotleder och proximala fingrar exkluderas; en patient med isolerad metatarsofalangeal synovit kan ha lågt TJC28 och SJC28 trots aktiv sjukdom.

Patientens globala hälsobedömning är subjektiv och påverkas av komorbiditet, smärtpersonlighet och stämningsläge, vilket kan förskjuta poängen oberoende av ledinflammation.

Källor

1. Fransen J, van Riel PL. The Disease Activity Score and the EULAR response criteria. Clin Exp Rheumatol 2005;23(5 Suppl 39):S93-9. PMID: 16273792
2. Fleischmann RM, van der Heijde D, Gardiner PV m.fl. DAS28-CRP and DAS28-ESR cut-offs for high disease activity in rheumatoid arthritis are not interchangeable. RMD Open 2017;3(1):e000382. PMID: 28255449
3. Inoue E, Yamanaka H, Hara M m.fl. Comparison of Disease Activity Score (DAS)28-erythrocyte sedimentation rate and DAS28-C-reactive protein threshold values. Ann Rheum Dis 2007;66(3):407-9. PMID: 16926186
4. Orr CK, Najm A, Young F m.fl. The Utility and Limitations of CRP, ESR and DAS28-CRP in Appraising Disease Activity in Rheumatoid Arthritis. Front Med 2018;5:185. PMID: 30123796
5. Smolen JS, Landewé RBM, Bijlsma JWJ m.fl. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update. Ann Rheum Dis 2020;79(6):685-699. PMID: 31969328