Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score med SR (ASDAS-SR)

Klinisk bakgrund

ASDAS togs fram för att fylla en lucka som BASDAI inte kunde fylla: behovet av ett sjukdomsaktivitetsindex som kombinerar patientrapporterade variabler med ett objektivt inflammationsmarkör. BASDAI, som länge varit standard för uppföljning vid ankyloserande spondylit, saknar akutfasmarkör och har begränsad sensitivitet för förändring. ASDAS-SR är den version av ASDAS som använder sänka (SR, Westergren) i stället för CRP, och är avsedd för situationer där CRP inte finns tillgängligt men där en objektiv inflammationsmarkör ändå ska ingå i bedömningen.

Instrumentet tjänar två beslut: att klassificera sjukdomsaktivitetsnivå vid en given tidpunkt och att kvantifiera behandlingssvar över tid. Båda besluten är centrala i en treat-to-target-strategi, där målet är inaktiv sjukdom.

Beräkning av ASDAS-SR

$$\text{ASDAS-SR} = 0{,}08 \times \text{ryggsmärta} + 0{,}07 \times \text{varaktighet av morgonstelhet} + 0{,}11 \times \text{patientens globala bedömning} + 0{,}09 \times \text{perifer smärta/svullnad} + 0{,}29 \times \sqrt{\text{SR}}$$

De fyra patientrapporterade variablerna skattas på en numerisk ratingsskala (NRS) från 0 till 10, där 0 innebär frånvaro av symtom och 10 är värsta tänkbara. Ryggsmärta, varaktighet av morgonstelhet och perifer smärta/svullnad hämtas från BASDAI-frågorna 2, 6 respektive 3. Patientens globala bedömning skattas separat på en NRS från 0 (inte aktiv) till 10 (mycket aktiv). SR anges i mm/tim (Westergren-metod) och transformeras genom kvadratroten i formeln, vilket ger akutfasmarkören en icke-linjär vikt: vid låga SR-värden bidrar markören mindre, vid höga värden mer.

Härledningskohorten utgjordes av 708 patienter med ankyloserande spondylit inkluderade i ISSAS (International Study on Starting tumour necrosis factor blocking agents in Ankylosing Spondylitis). Elva kandidatvariabler över sex domäner valdes ut av ASAS-experter i en Delphi-process och testades i en trestegsmetodik inspirerad av utvecklingen av DAS för reumatoid artrit. Principalkomponentanalys identifierade tre faktorer med egenvärden över 0,75: patientbedömningar, perifera ledbedömningar och akutfasreaktanter. Diskriminantfunktionsanalys klassificerade cirka 72 % av fallen korrekt mot en prior probability på ungefär 50 %. Korsvalidering skedde i OASIS-kohorten (Outcome in Ankylosing Spondylitis International Study). Fyra kandidatindex togs fram, varav ASDAS-CRP valdes som förstahandsalternativ och ASDAS-SR som alternativ [1].

Tolkning i praktiken

Gränsvärdena för sjukdomsaktivitetsnivåer är gemensamma för ASDAS-CRP och ASDAS-SR och fastställdes i en separat studie av Machado m.fl. med data från det norska NOR-DMARD-registret, med korsvalidering i ASSERT (infliximab-studie) [2]:

För behandlingssvar gäller två trösklar: en minskning på ≥ 1,1 enheter definieras som kliniskt betydelsefull förbättring och ≥ 2,0 enheter som uttalad förbättring [2]. Dessa förändringströsklar är validerade för ASDAS-CRP; ASAS/EULAR rekommenderar därför ASDAS-CRP framför ASDAS-SR när båda markörerna finns tillgängliga, eftersom det var CRP-versionen som validerades för gränsvärden vid behandlingssvar.

Validering och prestanda

I härledningsstudien korrelerade ASDAS-SR med BASDAI (r = 0,67 till 0,80 för de fyra kandidatindexen), patientens globala bedömning (r = 0,58 till 0,75) och läkarens globala bedömning (r = 0,41 till 0,48). Alla fyra ASDAS-versioner presterade bättre än BASDAI och enskilda variabler i att diskriminera mellan hög och låg sjukdomsaktivitet, enligt såväl läkare som patienter i OASIS-kohorten [1].

I en italiensk valideringskohort omfattande 397 patienter med axial spondylartrit (298 män, 99 kvinnor, medelålder 53,4 år) korrelerade ASDAS-SR starkt med ASDAS-CRP (r = 0,805) och med BASDAI (r = 0,886 för SASDAS, en förenklad variant). Avsnittet om responsivitet visade att ASDAS-CRP var känsligast för förändring (effect size 1,95, standardized response mean 0,97), följt av ASDAS-SR (effect size 1,33, SRM 0,71). BASDAI var minst responsivt (effect size 0,93, SRM 0,52) [3].

En viktig fråga är hur väl ASDAS-SR och ASDAS-CRP överensstämmer i klassificeringen av sjukdomsaktivitet. I en prospektiv tvärsnittsstudie med 251 patienter med axial spondylartrit vid fem reumatologiska centra i Berlin undersöktes överenskommelsen mellan ASDAS-CRP, ASDAS-SR och en snabb-CRP-variant (ASDAS-Q). ASDAS-Q och ASDAS-CRP klassificerade 96,4 % av patienterna i samma sjukdomsaktivitetskategori (viktad kappa 0,966). Studien påpekade att SR är mindre specifik för systemisk inflammation vid axial spondylartrit jämfört med CRP och att SR-mätning tar minst en timme, vilket försvårar användning i klinisk vardag [4].

I den hittills största jämförelsen analyserades 3 664 patienter med axial spondylartrit från nio europeiska register, samtliga startande tumörnekrosfaktorhämmare. Medel-ASDAS-CRP var högre än ASDAS-SR både vid baseline (3,6 mot 3,4) och vid uppföljning (1,9 mot 1,8). Diskordans i sjukdomsaktivitetsklassificering mellan ASDAS-SR och ASDAS-CRP förekom hos 22,9 % vid baseline och 27,2 % vid uppföljning. Forskarna uppskattade optimala ASDAS-SR-trösklar motsvarande ASDAS-CRP-gränsvärdena till 1,4, 1,9 och 3,3, men att tillämpa dessa minskade inte diskordansen i någon kliniskt meningsfull grad. Slutsatsen blev att de etablerade gränsvärdena för ASDAS-SR inte kunde förkastas [5].

Begränsningar

ASDAS-SR är inte utbytbart mot ASDAS-CRP. I en tredjedel av fallen klassificeras patienten i olika sjukdomsaktivitetskategori beroende på vilken akutfasmarkör som används, och skillnaden går inte att eliminera genom att justera trösklarna [5]. Detta är den viktigaste begränsningen: om patienten följs med ASDAS-SR vid ett tillfälle och ASDAS-CRP vid ett annat, kan en skenbar förändring i sjukdomsaktivitet i själva verket återspegla skillnaden mellan markörerna.

SR påverkas av faktorer utan relation till spondylartrit, bland annat anemi, ålder, kön och polyclonala gammapatier. CRP anses vara mer specifikt för inflammation vid axial spondylartrit [4]. Vid misstan om att SR är förhöjt av annan orsak bör ASDAS-SR tolkas med försiktighet och helst kompletteras med CRP.

Instrumentet är validerat för patienter som uppfyller ASAS-klassifikationskriterier för axial spondylartrit. Det är inte validerat för psoriatisk artrit med axialt engagemang utanför denna klassifikation, och inte för reaktiv artrit eller ospecificerad spondylartrit med perifer dominans. Patienter med samtidig fibromyalgi kan få förhöjda patientrapporterade värden som inte återspeglar inflammatorisk aktivitet, vilket kan leda till överskattning av ASDAS-SR.

Gränsvärdena för sjukdomsaktivitetsnivåer härleddes med ASDAS-CRP som referens [2]. Att samma trösklar tillämpas för ASDAS-Sr bygger på en praktisk överenskommelse, inte på att de har validerats separat för SR-versionen. Förändringströsklarna (≥ 1,1 respektive ≥ 2,0) är ännu mindre väl studerade för ASDAS-SR.

Källor

1. Lukas C, Landewé R, Sieper J, m.fl. Development of an ASAS-endorsed disease activity score (ASDAS) in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2009;68(1):18-24. PMID: 18625618
2. Machado P, Landewé R, Lie E, m.fl. Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (ASDAS): defining cut-off values for disease activity states and improvement scores. Ann Rheum Dis. 2011;70(1):47-53. PMID: 21068095
3. Salaffi F, Ciapetti A, Carotti M, m.fl. Construct validity and responsiveness of the simplified version of Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (SASDAS) for the evaluation of disease activity in axial spondyloarthritis. Health Qual Life Outcomes. 2014;12:129. PMID: 25146299
4. Proft F, Schally J, Brandt HC, m.fl. Validation of the ASDAS with a quick quantitative CRP assay (ASDAS-Q) in patients with axial SpA: a prospective multicentre cross-sectional study. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2022;14:1759720X221085951. PMID: 35368376
5. Georgiadis S, Ørnbjerg LM, Michelsen B, m.fl. Cut-Offs for Disease Activity States in Axial Spondyloarthritis With ASDAS Based on CRP and ASDAS Based on ESR: Are They Interchangeable? J Rheumatol. 2024;51(7):673-677. PMID: 38621792